1.11: Ліпідні препарати, що знижують - гіперліпідемія та атеросклероз

Атеросклероз: хронічне запальне захворювання, що характеризується ферментативним руйнуванням нормального артеріального скелета (в основному еластину, колагену та гладкої мускулатури) та заміною дезорганізованими колагеном та еластином, холестерином та піною клітинами.

1. Схиляє всіх ссавці-довгожителів.
2. Основні фактори ризику:
   • Довголіття
   • Гіпертонія
   • Діабет — глікозилювання білків плазми і білків артеріальної стінки
   • Дисліпопротеїнемія
   • Куріння сигарет
3. гомоцистеїнемія
   • Рівні гомоцистеїну в плазмі крові, контрольовані 3 генами, пов'язаними з метаболізмом метіоніну
   • Високий гомоцистеїн токсичний для ендотелію і з часом атерогенний
4. Lp (а) ліпопротеїдів
   • Рівні змінні та генетично визначені
   • Пригнічує тканинний активатор плазміногену і дозволяє тромбоутворення, який може бути атерогенним
   • Підвищує ймовірність тромбозу і клінічної катастрофи при наявності атеросклерозу
5. Хронічна бактеріальна інфекція
6. Трансмембранні рецептори на клітині ссавців - три широкі класи
   1. Рецептори, що опосередковують трансмембранну сигналізацію (наприклад, β-рецептор)
      • Служать для посилення ефекту крихітної концентрації ліганду
   2. Рецептори, що регулюють концентрацію внутрішньоклітинного субстрату (наприклад, рецептор ЛПНЩ
      • Зв'яжіть крихітну фракцію субстрату
      • Швидкий оборот холестерину передбачає транслокацію в клітину
      • Рецептори постачають холестерин, коли це необхідно, швидко зростаючим клітинам
      • Зазвичай сильно регулюється вниз, за винятком печінки
   3. Рецептори поглиначів (наприклад, азіалоглікопротеїновий рецептор)
      • Рецептори нормального катаболізму
      • Видаляють певні «зношені» білки з плазми або позаклітинної рідини.
      • Найстаріший з них, азіатськийглікопротеїновий рецептор, був описаний більше 30 років тому. Видаляє печінкові білки, які з часом десіаліровались з плазмою.
      • Останнім часом все більше рецепторів поглиначів описуються, які поглинають окислений альбумін, окислений ЛПНЩ і багато інших
      • SR-B1 є рецептором поглинача ЛПВЩ
7. аполіпопротеїни
   1. Білки беруть участь в солюбілізації жиру для транспортування всередину і з клітин, з одного місця в організмі в інше.
   2. Багато типів, але найважливішими є A1, B та E
      • Всі троє беруть участь у транспорті холестерину
      • A1 і B в тригліцеридах, а також
      • ApoE має 3 поширені варіанти. Відіграє вирішальну роль у всмоктуванні холестерину, зворотному транспорті холестерину та в інгібуванні накопичення в клітині певних гідрофобних білків.
8. стерини
   1. Відмінною рисою між рослинами і тваринами є не наявність або відсутність хлорофілу, а скоріше стерини, які вони синтезують.
      • Основним рослинним стерином є ситостерин
      • Основним тваринним стерином є холестерин
   2. Тварини широко відрізняються тим, як вони поглинають і виводять стерини.
   3. Захворювання ситостеролемія підкреслює важливість для здоров'я людини всмоктування і виведення стерину.
   4. Кілька стеролових насосів регулюють концентрації клітинних і тілесних стеринів. Це енергоємні насоси, що залежать від АТФ.
      • Сімейство транспортерів ABC (ATP Binding Casete) (нещодавно виявлено)
      • ABCA1 є зворотним транспортером холестерину у всіх клітині. Дефект викликає хворобу Танжера (спадковий дефіцит ЛПВЩ)
      • ABC5 і 8 - це білки, які опосередковують поглинання стерину кишечником і секрецію стерину клітинами печінки.
9. 
   1. Екзогенний транспорт ліпідів
      1. Холестерин незмінно всмоктується в тонкому кишечнику і включається в хіломікрони клітинами слизової оболонки кишечника.
         • Гідрофобне ядро = тригліцерид (95%) + етерифікований холестерин.
         • Амфіпатична поверхня = фосфоліпіди, неетерифікований холестерин та аполіпопротеїни (B48, C, E, A-I, A-II).
      2. Хіломікрони подорожують через молочні та грудну протоку до венозного кровообігу.
      3. У м'язових і жирових клітині ядро тригліцеридів прогресивно гідролізується чутливою до гормонів ліпазою (HSL) з утворенням вільних жирних кислот. Це залишає так званий хіломікронний залишок. (Apo C, отриманий з циркулюючого ЛПВЩ, необхідний для цього кроку.)
      4. Потім Apo A і C видаляються і переробляються до ЛПВЩ, а залишки хіломікронів забираються гепатоцитами. Цей процес включає ендоцитоз, опосередкований рецептором ЛПНЩ, і вимагає Apo E.
      5. Печінка може тепер виділяти холестерин в жовчі (або в незміненому вигляді, або у вигляді жовчних кислот), включити його в мембрани, або ресекретувати його в плазмі як холестерин ліпопротеїнів.
   2. Ендогенний транспорт ліпідів: цикл ЛПДНЩ ЛПНЩ (система Apo B100)
      1. Цей цикл дозволяє гепатоциту експортувати тригліцериди та холестерин до периферичних тканин у вигляді ЛПДНЩ. Синтез ЛПДНЩ вимагає мікросомального білка переносу тригліцеридів (MTP).
         • Гідрофобне ядро = тригліцериди (55-80%) + етерифікований холестерин (5- 15%)
         • Поверхня = фосфоліпіди (10-20%), Апо В100, С, Е
      2. Тригліцериди в гепатоцитах надходять з двох джерел:
         • FFA синтезований de novo в печінці
         • FFA і гліцерин взяті з плазми і повторно етерифіковані. Вони виробляються в жировій тканині та м'язах під дією HSL. Активність HSL регулюється адренергічними нервами і циркулюючими катехоламінами.
      3. Холестерин в гепатоцитах також надходить з двох джерел.
         • Поглинання залишків хіломікрона
         • Синтезований de novo за допомогою HMG COA-редуктази
      4. Після того, як ЛПДНЩ циркулює, тригліцериди можуть бути гідролізовані HSL в плазмі, а жирні кислоти можуть використовуватися для забезпечення палива для м'язових клітин або повторно етерифіковані та зберігаються в адипоцитах. Коли частинка ЛПДНЩ була виснажена тригліцеридами, вона стає меншою, щільнішою частинкою, яка називається залишком VLDL oriDL.
      5. Як і залишки хіломікронів, залишки ЛПДНЩ, бідні тригліцеридами, можуть знову потрапити в печінку. На відміну від хіломікронів, залишки ЛПДНЩ можуть додатково метаболізуватися, щоб стати ЛПНЩ.
      6. Основним визначальним фактором концентрації ЛПНЩ у плазмі є кількість/активність рецепторів ЛПНЩ.
         • Присутні майже на всіх клітині і складають 70-80% катаболізму ЛПНЩ.
         • Більшість ЛПНЩ засвоюється печінкою, а решта периферичними тканинами, наднирковими залозами і статевими залозами (останні потребують холестерину для синтезу стероїдів).
         • Apo E є критичним лігандом для зв'язування ліпідних частинок з рецептором ЛПНЩ
   3. Ендогенний транспорт ліпідів: цикл ЛПВЩ (система Apo A-I)
      1. Цей «антиатерогенний» цикл дозволяє очищати холестерин від хіломікронів, ЛПДНЩ та периферичних тканин частинками ЛПВЩ.
         • Ядро = тригліцериди (5-10%) + етерифікований холестерин (15-25%)
         • Поверхня = фосфоліпіди, + Апо А-I, А-II, С, Е
      2. Транспорт холестерину з тканинних запасів до ЛПВЩ опосередкований ABCA1transporter. Потім він етерифікується лецитин-холестериноацилтрансферазою (LCAT), щоб зробити більші частинки ЛПВЩ. Етерифікований холестерин потім утилізується трьома первинними механізмами:
         • Перенесення до залишків ЛПДНЩ, ЛПНЩ, ІДЛ та хіломікронів шляхом перенесення білкового ефіру холестерину (CETP) та подальшого ендоцитозу гепатоцитами.
         • Пряме поглинання печінкою, наднирковими залозами та статевими залозами рецептором ЛПВЩ, який називається SR-BI.
         • Гідроліз печінковою ліпазою
10. Ліпідів зниження наркотиків
    1. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: статини
       • Механізм дії: Структурні аналоги 3-гідрокси-3-метилглутарової кислоти (ГМГ), які конкурентно інгібують ГМГ-КоА-редуктазу, ступінь обмеження швидкості синтезу холестерину.
       • Ендогенна регуляція: Гепатоцити підтримують критичні внутрішньоклітинні басейни стерину. Гени ГМГ-КоА-редуктази та рецептора ЛПНЩ знаходяться під транскрипційним контролем SRE (чуйний елемент стерину). Коли в клітині присутня достатня кількість стерину, репресор зв'язується з SRE, інгібуючи транскрипцію ферменту та рецептора і, таким чином, вироблення та переробку більшої кількості холестерину.
       • Фізіологічна відповідь на інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: Пригнічуючи вироблення холестерину, статини виснажують пули стеринів, «активізуючи» вироблення ГМГ-КоА-редуктази та рецептора ЛПНЩ. Збільшення рівня рецепторів ЛПНЩ призводить до поглинання більшої кількості ЛПНЩ і ЛПНЩ з плазми. Чистий ефект полягає в тому, що встановлюється новий сталий стан при більш низьких рівнях ЛПНЩ в плазмі. Найбільш ефективні статини, такі як аторвастатин і розувастатин, можуть знижувати ЛПНЩ на 60-70%.
       • Вважається, що синтез ApoB-100 (необхідний для ЛПДНЩ) також може бути пригнічений, що призводить до зниження виробництва ЛПДНЩ. Це може бути одним з факторів, що пояснює падіння тригліцеридів з 10% до 30%.
       • Застосування: Статини є корисними агентами при всіх гіперліпідеміях (крім гомозиготного дефіциту ЛПНЩ)
       • Побічні ефекти:
         1. Спільне застосування з триазольними протигрибковими препаратами та деякими іншими препаратами може практично зупинити синтез холестерину, але виробляє сильну токсичність.
         2. Як група статини цілком стерпні з рідкісними серйозними побічними ефектами. Деякі з цих ефектів можуть включати рабдоміоліз і порушення печінки.
    2. Смоли, що зв'язують жовчні кислоти: Холестирамін, Колестипол,
       • Механізм дії: Це аніонообмінні смоли, які не всмоктуються кишечником. Вони обмінюють хлоридні аніони на негативно заряджені жовчні кислоти. Це призводить до підвищеного виведення жовчних кислот.
       • Фізіологічна реакція на смоли, що зв'язують жовчні кислоти: Оскільки менше жовчних кислот переробляється, гепатоцити збільшують перетворення холестерину до вироблення жовчної кислоти. Знову ж таки, це виснажує внутрішньоклітинний басейн стерину, що призводить до перерегулювання ферментів синтезу холестерину та рецепторів ЛПНЩ. Таким чином, пули гепатоцитів поповнюються в результаті підвищеного вироблення холестерину, а також посиленого поглинання ЛПНЩ з плазми. Новий сталий стан досягається з 10-25% менше плазми ЛПНЩ.
       • Використання: Смоли корисні, як правило, при гіперліпідемії (знову ж таки, за винятком гомозиготного дефіциту ЛПНЩ R).
       • Побічні ефекти: Оскільки ці засоби не всмоктуються, вони дуже безпечні. Шлунково-кишкові побічні ефекти включають здуття живота, запор та дискомфорт у животі. Вони також перешкоджають всмоктуванню багатьох інших препаратів, хоча ця проблема може бути зведена до мінімуму відповідними термінами введення ліків.
    3. Інгібітори поглинання холестерину: ситостанол-ефір маргарин, колесевелам, езетиміб
       • Механізм дії: Ситостанол-ефір маргарин створюється шляхом насичення B-кільця ситостерину для отримання ситостанолу, а потім етерифікації його. Колесевелам - це не абсорбується синтетичне розчинне волокно. Ці кошти пригнічують всмоктування холестерину невідомими механізмами. Вважається, що езетиміб пригнічує ABC стеринові насоси в кишечнику та печінці, зменшуючи всмоктування холестерину та збільшуючи його секрецію в жовч. Він всмоктується і глюкуронізується і піддається ентеропечінкової рециркуляції.
       • Фізіологічна реакція: Всі ці препарати знижують ЛПНЩ на 10-15%. Жоден не має великого впливу на ЛПВЩ або тригліцериди.
       • Використання: Маргарин доступний без рецепта. Інші препарати призначаються найчастіше в якості додаткової терапії. Езетиміб продається в комбінованому продукті з симвастатином. Комбінація має адитивні ефекти, тому велике зниження ЛПНЩ відбувається при меншій дозі статинів.
       • Побічні ефекти: Майже немає.
    4. Ніацин (нікотинова кислота, вітамін B3)
       • Механізм дії та фізіологічна відповідь: Ніацин пригнічує HSL в жировій тканині. При цьому знижується рівень вільних жирних кислот в плазмі і кількість, що доставляється гепатоцитам. В результаті синтезується менше ЛПДНЩ і тригліцеридів. Зниження ЛПДНЩ в плазмі призводить до 10-15% зниження ЛПНЩ. Ніацин також виробляє значне збільшення ЛПВЩ, ймовірно, зменшуючи кліренс його основного аполіпопротеїну, ApoAi. Ніацин є єдиним відомим гіполіпідемічним агентом, який, як повідомлялося, знижує рівень Lp (a).
       • Використання: Цей препарат може виробляти довгострокове поліпшення як серцево-судинної, так і загальної смертності. Ніацин дуже недорогий і надзвичайно корисний для багатьох пацієнтів. Безліч дратівливих і іноді небезпечних побічних ефектів утримує його від того, щоб бути агентом першої лінії для багатьох.
       • Побічні ефекти: гіперемія шкіри, головні болі, прурит, дерматит. Деякі ефекти можуть бути зменшені шляхом попередньої обробки НПЗЗ або використання препаратів з тривалим вивільненням. Ніацин може викликати гіперглікемію (а іноді і явний діабет), гіперурикемію або подагру, гастрит і шлунково-кишкові кровотечі. Серйозні порушення роботи печінки можуть виникнути при прийомі препарату у великих дозах.
    5. Похідні волоконної кислоти: Гемфиброзил і фенофібрат
       • Механізми дії та фізіологічна відповідь: Ці агенти стимулюють рецептор α, активований проліфератором пероксисом ядерного рецептора, збільшуючи експресію багатьох білків, що беруть участь у ліпідному обміні. Вони стимулюють HSL в м'язах і, таким чином, катаболізм багатих тригліцеридами ліпопротеїдів, таких як ЛПДНЩ. Це може знизити рівень тригліцеридів в плазмі на цілих 35%. Повідомлялося також, що фібрати зменшують вироблення ЛПДНЩ у гепатоцитах шляхом інгібування синтезу жирних кислот. Зниження ЛПДНЩ зазвичай призводить до деякого зниження ЛПНЩ.
       • Фібрати можуть підвищувати рівень ЛПВЩ на 15-25%. Це пов'язано як зі збільшенням виробництва ЛПВЩ, так і збільшенням зворотного транспорту холестерину.
       • Використання: Ці препарати використовуються при гіпертригліцеридемії, особливо коли ЛПВЩ низький. Вони також використовуються при сімейній дисбеталіпопротеїнемії.
       • Побічні ефекти: дистрес шлунково-кишкового тракту, жовчнокам'яна хвороба, міозит та взаємодія з варфарином та іншими препаратами, пов'язаними з альбуміном.
11. Немедикаментозне лікування: аферез ЛПНЩ
    • Дві системи для селективного видалення ЛПНЩ з плазми шляхом аферезу вени до вени на ринку США
    • Високоефективний у зниженні ЛПНЩ, навіть при гомозиготному дефіциті рецепторів ЛПНЩ.
    • Виробляє зупинку і регрес як ксантоми, так і атеросклерозу
    • Обмежений вартістю і незручностями
12. Дослідницькі методи лікування
    1. Інгібітори ACAT (ацилхолестерин ацилтрансферази)
       • Механізм дії: Пригнічує фермент, який етерифікує холестерин для зберігання в тканині і запобігає всмоктуванню холестерину і його зберіганню в клітині артеріальної піни.
       • Побічні ефекти: На жаль, він також запобігає зберіганню в надниркових залозах і статевих залозах
       • Дослідження для виявлення селективних інгібіторів АСАТ — артеріального селективного інгібітора можуть з'явитися незабаром
    2. Інгібітори MTP (мікросомальний білок переносу тригліцеридів)
       • Механізм дії: Пригнічує вироблення ЛПДНЩ печінкою і знижує рівень холестерину, запобігаючи його виходу з печінки в ЛПДНЩ і ЛПНЩ.
       • Побічні ефекти: Виробляє жирової печінки і загрозу цирозу.
    3. CETP (білок переносу ефіру холестерину) інгібітори
       • Механізм дії: Зменшує зворотний транспорт холестерину від ЛПВЩ до ЛПДНЩ або IDL, тим самим збільшуючи ЛПВЩ, зменшуючи вироблення ЛПНЩ.
    4. Генна терапія - ще далеко