1.9: Вазоактивні препарати I

Гіпертонія та її фармакологічне управління

Що являє собою «гіпертонія»?

Гіпертонічні надзвичайні ситуації (злоякісна гіпертензія) визначаються як важка гіпертензія в поєднанні з гострим ураженням органів на кінцевій стадії

Наскільки часто зустрічається гіпертонія?

Гіпертонія впливає приблизно на 25% дорослого американського населення.

Які ознаки або симптоми гіпертонії?
Зазвичай немає симптомів або ознак гіпертонії, і тому її називають «мовчазним вбивцею». Оскільки люди абсолютно не підозрюють про надмірний артеріальний тиск, то тільки за допомогою вимірювань воно стає виявленим. Виняток становить злоякісна гіпертензія, яка може викликати головний біль, застійну серцеву недостатність, інсульт, судоми, папілледему, ниркову недостатність і анурію.

Які наслідки тривалої гіпертонії?

Тривала гіпертонія викликає прискорене атеросклероз, що в свою чергу призводить до всіх біологічних випадань цього захворювання. Деякі наслідки включають: інсульт, ішемічну хворобу серця, інфаркт міокарда, аневризмальні та оклюзійні захворювання аорти. Тривала гіпертензія також змушує серце ремоделюватися і піддаватися процесу гіпертрофії (гіпертрофія лівого шлуночка або ГВГ). Гіпертрофія може призвести до діастолічної дисфункції, що може призвести до застійної серцевої недостатності (ХСН), оскільки серце занадто жорстке, щоб правильно розслабитися. (Це буде більш детально висвітлено в наступній лекції.) Жорстке серце вимагає підвищеного тиску наповнення, і це може погіршити дисфункцію. Тривала гіпертонія також може викликати розширення серця і втратити здатність до перекачування під час систоли (систолічна застійна серцева недостатність). Нарешті, нирки травмуються тривалою гіпертонією, і це є вагомою причиною ниркової недостатності в США.

Що викликає гіпертонію?
Понад 90% гіпертонії в США є «есенціальною» або ідіопатичною гіпертензією, тобто без ідентифікованої причини. Близько 10% гіпертонії є вторинною по відношенню до деяких ідентифікованих причин, таких як стероїди, ниркові судинні захворювання, ниркова паренхіматозна хвороба, пов'язана з вагітністю, феохромоцитома, синдром Кушинга, коарктація аорти або первинний гіперальдостеронізм, щоб назвати декілька.

Фізіологічні рамки розуміння гіпертонії: вентрикуло-артеріальна зв'язок

Ключ:
1 = Кінець діастоли, безпосередньо перед скороченням ЛШ. Тиск на 1 - це лівий шлуночок кінець діастолічного тиску (LVEDP), а обсяг - лівий шлуночок кінець діастолічного об'єму (LVEDV)
(1 до 2 = ізоволемічне скорочення)

2 = Відкриття аортального клапана і початок викиду в аорту
(від 2 до 3 - об'єм, викинутий з ЛШ в аорту, який є ударним об'ємом (SV))

3 = Кінець систоли. Тиск при 3 відомий як кінцевий систолічний тиск (ESP). Аортальний клапан закривається відразу через 3.
(Від 3 до 4 - ізоволюмічна релаксація)

4 = Початок пасивного діастолічного наповнення.
4 до 1 - діастолічне наповнення по пунктирній кривій. Ця пунктирна крива є співвідношенням об'єму кінцевого діастолічного тиску (EDPVR).

ESPVR = Кінцево-систолічний об'ємний тиск відношення. Це також називається Emax або Es, які означають максимальну еластанцію або еластанцію в кінці систоли відповідно. Це характеризує силу ЛШ незалежно від систолічного навантаження, з якою вона стикається.

Ea = Ефективна артеріальна еластанція. Це характеризує артеріальне дерево і навантаження, яке воно представляє на ЛШ під час систоли. Ea в першу чергу визначається артеріальною резистентністю, але артеріальна комплаєнс впливає на нього теж

Ea і ESPVR «Пара» для точного визначення обсягу ходу. По суті, обсяг, втрачений однією камерою, в точності дорівнює обсягу, отриманому іншою. Еластичність кожної камери (серця і судинного дерева) визначає тиск. Точний систолічний та діастолічний тиск, які отримують, залежать від властивостей артерій (Ea), властивостей шлуночків (ESPVR) та стану наповнення (LVEDV).

Існує ЧОТИРИ можливі механізми гіпертонії

1. Обсяг, що викидається з ЛШ, може бути занадто високим. Це може бути наслідком надмірного скорочення під час систоли (дуже високий ESPVR). Цей механізм описаний в медичній літературі, але не є типовим. Вважається, що гіпердинамічний кровообіг відіграє певну роль у гіпертонії, що спостерігається у деяких молодих, інакше підходять афро-американські чоловіки.
2. Внутрішньосудинний обсяг може бути занадто високим, викликаючи надлишок венозного повернення, що призводить до підвищеного LVEDV. Дуже повне серце потім викидає великий обсяг в артеріальне дерево, що призводить до гіпертонії. Високий внутрішньосудинний об'єм може бути викликаний порушенням функції нирок з подальшою затримкою рідини, або це може бути пов'язано з екзогенним введенням. Здається, існує підмножина пацієнтів, яка має підвищений внутрішньосудинний об'єм. Тим не менш, надмірний внутрішньосудинний об'ємний механізм, здається, зустрічається нечасто, оскільки багато нещодавно діагностованих гіпертонічних пацієнтів насправді мають скорочений внутрішньосудинний об'єм. Механізм надмірного внутрішньосудинного об'єму також має на увазі, що серцевий викид був би підвищений, але зазвичай це нормально.
3. Надмірне венозне повернення могло статися і при зменшеному внутрішньосудинному обсязі, якщо венозний тонус був значно підвищений. Це призведе до підвищення LVEDV навіть при нормальному або низькому фактичному об'ємі крові. Чи відбувається це як регулярна ознака гіпертонії, невідомо.
4. Ефективна артеріальна еластанція (Ea) може бути занадто високою. Це може статися або через те, що опір занадто високий, або через те, що відповідність занадто низька. Багато форм гіпертонії пов'язані з підвищеним артеріальним опором. Крім того, у людей похилого віку артеріальне дерево стає жорсткішим і менш поступливим. Таким чином, для заданого ударного обсягу, що доставляється в артеріальне дерево, тиск підвищується, особливо систолічний.

Раціональна фармакотерапія гіпертонії заснована на чотирьох механізмах, викладених вище.

1. Зменшують систолічну працездатність ЛШ (знижують ЕСПВР): негативні інотропи (бета-блокатори (метопролол, атенолол, пропранолол) і блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, дилтіазем)).
2. Зменшують об'єм крові і, таким чином, краплять ЛВЕДВ: діуретики (тіазид — гідрохлортіазид, петльові діуретики — фуросемід, буметанід і калію щадні діуретики — спіронолактон, амілорид, триамтерен).
3. Зменшити венозний тонус і, таким чином, венозне повернення: Центральні симпатолітики, такі як клонідин, діють на зниження загального симпатичного тонусу.
4. Зменшити артеріальний тонус (тобто резистентність) і таким чином зменшити Еа: Ефективні артеріальні розширювачі включають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (інгібітори АПФ — лізиноприл, каптоприл), блокатори рецепторів ангіотензину (АРБ — валсартан, лозартан), блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, амлодипін), калієвий канал відкривачі (міноксидил), донори оксиду азоту (нітропрусид), блокатори альфа1 (празозин, теразозин, доксазозин) та змішані альфа- і бета-блокатори (лабеталол)

Основні класи антигіпертензивних препаратів

(Ці описи призначені як доповнення до більш повних обговорень у тексті.)

Діуретики (тіазидні, петльові, калійзберігаючі діуретики).

• Тіазидні діуретики, такі як гідрохлортіазид і хлорталідон, є одними з найбільш часто використовуваних препаратів для лікування гіпертонії. Вони пригнічують реабсорбцію Na і Cl в дистальному канальці і втрачають ефективність, коли ШКФ низький. Їхні початкові ефекти, як кажуть, опосередковані зменшенням внутрішньосудинного об'єму, однак (як згадувалося вище) більшість нелікованих гіпертоніків скоротилися внутрішньосудинний об'єм. Діуретики змушують периферичний судинний опір падати через невідомий механізм. На жаль, тіазидні діуретики мають ряд небажаних метаболічних ефектів, таких як гіперкальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперглікемія, гіперліпідемія та гіперурикемія. Ці побічні ефекти часто диктують, які препарати використовувати. Коли тіазидні діуретики використовуються в низьких дозах, їх побічні ефекти, здається, зведені до мінімуму.
• Петльові діуретики, такі як фуросемід, інгібують котранспортер Na/K/Cl у висхідній кінцівці петлі Генле. Вони викликають дуже жвавий діурез, але їх антигіпертензивні ефекти насправді не такі сильні. Гостре внутрішньовенне введення фуросеміду може викликати венодилювання за невідомим механізмом. Петльові діуретики часто є частиною лікування злоякісної гіпертонії та гіпертонії з гіперволемією (наприклад, нирковою недостатністю). Порушення обміну речовин, що виробляються цими препаратами (особливо гіпокаліємія та гіпокальціємія), можуть бути глибокими. Цей клас не рекомендується в якості початкової монотерапії при гіпертонії.
• Калійзберігаючі діуретики, такі як спіронолактон, амілорид та триамтерен, не настільки ефективні, як тіазиди або петльові діуретики для зниження артеріального тиску, однак вони виправляють втрати калію, пов'язані з тіазидними та петльовими діуретиками. Амілорид і триамтерен інгібують Na/протонний обмінник в дистальних і збиральних канальцях. Спіронолактон пригнічує обмінник Na/K, уражений альдостероном, і він особливо ефективний в умовах гіперальдостеронізму. Якщо калійзберігаючі діуретики призначаються пацієнтам на інгібіторах АПФ, слід дотримуватися особливої обережності, оскільки обидва класи викликають підвищення рівня калію в сироватці крові.

Симпатолітики (бета-блокатори, змішані альфа і бета-блокатори, альфа-адреноблокатори і центральні симпатолітики).

• Бета-адреноблокатори, такі як пропранолол, метопролол або атенолол, є типовими засобами першої лінії для лікування гіпертонії. Вони мають негативний хронотропний і негативний інотропний ефекти. Гострим ефектом блокування бета-2 рецепторів є збільшення СВР, проте хронічне введення може знижувати периферичний опір, ймовірно, за рахунок зниження реніну плазми і ангіотензину II. На жаль, бета-блокатори можуть підвищувати рівень тригліцеридів і знижувати ЛПВЩ. Крім того, вони можуть викликати непереносимість глюкози, імпотенцію та депресію. У пацієнтів, схильних до бронхоспазму (тобто астматиків) неселективні бета-адреноблокатори теоретично можуть погіршити проблему, хоча ризики дещо перегравані. Ці побічні ефекти часто диктують вибір ліків для гіпертоніка.
• Альфа-1 адреноблокатори, такі як празозин, теразозин і доксазозин, ефективні для зниження симпатичної вазоконстрикції і тим самим зниження опору судин. Ці препарати також корисні для чоловіків, які мають доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, оскільки вони можуть зменшити обструкцію виходу сечового міхура. На відміну від бета-блокаторів і тіазидних діуретиків, альфа-блокатори не показали зниження смертності. Насправді доксазозин викликав збільшення застійної недостатності в дослідженні ALLHAT. Таким чином, показання до цих препаратів при гіпертонії в даний час неясні, і вони не вважаються лікуваннями першої лінії. Неселективні альфа-блокатори, такі як феноксибензамін і фентоламін, не застосовуються при гіпертонії, оскільки вони виробляють надмірну кількість рефлекторної тахікардії. Однак глибока альфа-блокада, можлива з неконкурентним антагоністом, феноксибензаміном, виявилася дуже корисною при лікуванні феохромоцитоми. Цим пацієнтам зазвичай спочатку призначають альфа-блокаду, а потім бета-блокаду для контролю рефлекторної тахікардії.
• Центральні симпатолітики, такі як клонідин, стимулюють центральні альфа-2 рецептори і тим самим зменшують симпатичний відтік. Ці препарати ефективні при зниженні частоти серцевих скорочень, скоротливості та вазомоторного тонусу, однак вони викликають седативний ефект і зазвичай не є терапією першої лінії.
• Змішані альфа- і бета-антагоністи, такі як лабеталол.і карведилол блокують як альфа-рецептори, так і бета-рецептори, тому зниження артеріального тиску зазвичай не пов'язане з рефлекторною тахікардією. Лабеталол є дуже ефективним внутрішньовенним антигіпертензивним засобом, але він рідше застосовується хронічно в пероральній формі. Карведилол мав основне застосування при лікуванні хронічної застійної серцевої недостатності.

Вазодилататори (блокатори кальцієвих каналів, прямі артеріальні вазодилататори, нітропрусид натрію).

• Блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл, дилтіазем, ніфедипін і амлодипін блокують кальцієві канали L- типу і є ефективними артеріальними судинорозширювальними засобами. Дигідропіридинові засоби ніфедипін і амлодипін діють насамперед як судинорозширювальні засоби і надають мінімальний прямий вплив на серце. На відміну від цього, верапаміл і дилтіазем діють головним чином як негативні інотропи та негативні хронотропи, і таким чином знижують частоту серцевих скорочень, скоротливість та швидкість серцевої провідності. Крім того, вони знижують судинний опір. Існує суперечка щодо застосування дигідропіридинів короткої дії у пацієнтів зі стенокардією, оскільки вони можуть викликати рефлекторну симпатичну активацію та погіршити ішемію. При застосуванні верапамілу або дилтіазему доводиться очікувати зниження систолічної функції ЛШ, а також зниження серцевої провідності. Таким чином, у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю систолічного типу або у осіб зі значним дефектом провідності слід уникати цих препаратів. Верапаміл і дилтіазем синергетичні з бета-блокаторами, і комбінація може викликати важку брадикардію, блокаду серця або дисфункцію насоса.
• Прямі артеріальні вазодилататори, такі як міноксидил і гідралазин, мають відносно обмежене застосування. Жоден з них не має великого впливу на венозний тонус. Механізм дії гідралазина не відомий. Міноксидил, як видається, збільшує провідність калію в гладких м'язах судин, а результуюча гіперполяризація зменшує надходження кальцію. Обидва препарати можуть викликати рефлекторну тахікардію (особливо миноксидил) і затримку рідини. Ці побічні ефекти можна керувати додаванням бета-блокатора та/або сечогінного засобу. Жоден препарат не ефективний протягом тривалих періодів. Зазвичай вони зарезервовані для короткочасного лікування рефрактерної гіпертензії, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю. Кожен з цих препаратів має унікальний побічний ефект: гідралазин може викликати вовчакоподібний синдром (див. випадок алергії на наркотики), а міноксидил може виробляти ріст волосся (і продається з цією метою!).
• Нітропрусид натрію розпадається неферментативно з утворенням оксиду азоту. Це надзвичайно потужний артеріолярний і венозний розширювач, який використовується внутрішньовенно для швидкого контролю гіпертонічних кризів і для контролю артеріального тиску під час операцій. Рефлекторне збільшення частоти серцевих скорочень зазвичай вимагають лікування бета-блокаторами.

Блокатори ренін-ангіотензинової системи (RAS) включають дві широкі категорії: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (інгібітори АПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину 1 типу (АРБ).

• Інгібітори АПФ, такі як каптоприл, еналаприл та лізиноприл, зменшують перетворення ангіотензії I в ангіотензин II (ATII). Це знижує периферичний судинний опір і сприяє як натріурезу, так і гіперкаліємії, так як зниження ATII призводить до зниження альдостерону. АПФ також розщеплює брадикінін, тому інгібування цього ферменту може підвищити рівень брадикініну і викликати більшу вазодилатацію. Показано, що інгібітори АПФ знижують захворюваність (і, можливо, смертність - див. Нижче), а їх відносно доброякісний профіль побічних ефектів робить їх частим вибором для першої лінії або монотерапії. Слід зазначити, що інгібітори АПФ пов'язані з певним поліпшенням функції нирок у хворих на цукровий діабет і було показано, що пошкодження нирок внаслідок тривалого діабету зменшується. Діабетикам, які не мають протипоказань до даного класу препаратів, слід приймати їх в нирково-захисних цілях. Інгібітори АПФ пов'язані з 5-10% частотою сухого кашлю, ймовірно, викликаного підвищеним рівнем брадикініну. Для пацієнтів, які мають знижений нирковий перфузійний тиск (наприклад, стеноз ниркової артерії), інгібітори АПФ можуть викликати порушення функції нирок або ниркову недостатність. (Пацієнти з двостороннім стенозом ниркової артерії мають високий рівень ендогенного ангіотензину II, який використовується для підтримки клубочкової фільтрації, а інгібітори АПФ порушують цей компенсаторний процес.) Нарешті, інгібітори АПФ пов'язані з рідкісним, але потенційно смертельним, ангіоневротичним набряком дихальних шляхів.
• Блокатори рецепторів ангіотензину (АРБ), такі як лозартан і валсартан, викликають артеріолярну вазодилатацію, блокуючи ефекти ангіотензину II на рецептор ангіотензину I типу. Оскільки механізм по суті такий же, як і для інгібіторів АПФ, показання та протипоказання ті ж. Блокада йде нижче за течією, тому брадикінін не підвищений, і цей клас препаратів не пов'язаний з кашлем.

Лікування гіпертонії

Як перший принцип, завжди слід поєднувати будь-яку хімічну терапію зі змінами способу життя (підтримання ідеальної маси тіла, заняття аеробними фізичними вправами, вживання здорової дієти з низьким вмістом насичених і загальних жирів, обмеження споживання натрію та зменшення споживання алкоголю). Кожне з цих модифікацій способу життя було показано, щоб зменшити кров'яний тиск скромно. Ці модифікації коштують недорого і становлять дуже невеликий ризик. Відповідність залишається основною проблемою цих методологій. Як другий принцип, додаткові фактори ризику ішемічної хвороби серця та інсульту повинні агресивно управлятися у всіх пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Зокрема, пацієнтам слід консультувати щодо припинення куріння, зниження ліпідів та лікування діабетом. Коли ці захворювання протікають у сукупності, ймовірність ураження кінцевих органів значно зростає, і все більш важливим є ретельне управління кожним із супутніх захворювань.

Чи полегшує лікування гіпертонії давні негативні наслідки гіпертонії?

Є переважні докази того, що нормалізація артеріального тиску (з використанням різноманітних методів терапії) дуже ефективна для зменшення ураження кінцевих органів, таких як гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ), інфаркт міокарда, інсульт і ниркова недостатність. Існують дослідження, що стосуються кожного конкретного кінцевого органу та його реагування на зниження артеріального тиску.

Чи було показано, що певні препарати знижують захворюваність та смертність через гіпертонію?

Показано, що тіазидні діуретики та бета-блокатори знижують ризик інсульту, ішемічної хвороби та загальної смертності від серцево-судинних захворювань у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Інші препарати, що використовуються для лікування гіпертонії, вивчаються в даний час, і вигода від смертності, яку вони пропонують, уточнюється. Наприклад, інгібітори АПФ, ймовірно, знижують ризик інсульту, ішемічної хвороби та основних серцевих подій та смерті від серцево-судинних причин.

Чи лікарі роблять хорошу роботу лікування гіпертонії в Сполучених Штатах?

Зазвичай не так. В цілому медики адекватно лікують менше 50% пацієнтів з гіпертонічною хворобою в Сполучених Штатах сьогодні. Незважаючи на те, що їх «легко лікувати», значна кількість пацієнтів не мають гіпертонії під адекватним контролем.

Яка найкраща початкова терапія для знову діагностованого гіпертоніка?

Терапевтичні втручання зазвичай починаються з модифікації способу життя протягом перших півроку до одного року. Якщо це не виправить ситуацію, то переходить до діуретиків — особливо тіазидних. Якщо сечогінний засіб не в повній мірі успішно, то можна додати такий симпатолітик, як бета-блокатор. Після цього вводять судинорозширювальні препарати, такі як блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ або АРБ. Тіазидні діуретики або бета-блокатори багато хто вважає агентами першої лінії в лікуванні гіпертонії, оскільки вони недорогі і мають доведену ефективність у зниженні загальної смертності. На жаль, побічні ефекти цих препаратів турбують деяких пацієнтів, і це може знизити комплаєнс. З цієї причини багато пацієнтів починають рано на більш дорогих препаратах, таких як інгібітори АПФ. Довгостроковий вплив на захворюваність та смертність все ще визначається, і те, що вважається «терапією першої лінії», ймовірно, буде рухомою метою в найближчі роки. Концепція ступінчастої допомоги дуже важлива при лікуванні гіпертонії. Якщо одна терапія не дозволяє досягти цільового артеріального тиску, додають додаткову терапію. Загалом, надання малих доз двох або більше антигіпертензивних засобів з різних класів може викликати адитивні або синергетичні ефекти на артеріальний тиск, мінімізуючи побічні ефекти. У більшості випадків це краще, ніж давати більшу дозу одного препарату.

Демографічні фактори

Пацієнти африканського походження більш чуйні на діуретики і блокатори кальцієвих каналів, ніж на бета-блокатори або інгібітори АПФ. Помітним винятком є раніше згаданий молодий афроамериканець, який може добре провести терапію бета-блокаторами через «гіпердинамічну циркуляцію».

Пацієнти похилого віку, як кажуть, досить сприятливо реагують на діуретики і блокатори кальцієвих каналів. Однак через їх частого захворювання провідної системи, за багатьма з цих пацієнтів необхідно уважно спостерігати при введенні бета-блокаторів. Бета-блокатори і діуретики знижують смертність у пацієнтів з ізольованою систолічною гіпертензією (дуже часто зустрічається у літніх людей).

Гіпертонічний криз (злоякісна гіпертензія).

Це рідкісна форма гострої важкої гіпертензії, яка може швидко прогресувати до інсульту, ІМ, ниркової недостатності або енцефалопатії. Ці пацієнти надходять до відділення інтенсивної терапії для інвазивного гемодинамічного моніторингу та ретельного зниження артеріального тиску швидкодіючими потужними вазодилататорами, такими як нітропрусид натрію.

Хворобні процеси, на які впливають антигіпертензивні препарати:

• Діабет - Бета-блокатори та тіазидні діуретики можуть ускладнити контроль глікемії. Інгібітори АПФ можуть захистити нирку.
• Ішемічна хвороба серця - Бета-блокатори пропонують користь від смертності (загалом). Блокатори кальцієвих каналів короткої дії можуть погіршити ішемію.
• Застійна серцева недостатність (компенсована проти некомпенсованих) - Бета-блокатори пропонують користь від смертності, як і інгібітори АПФ. Бета-блокатори не повинні застосовуватися при некомпенсованої ХСН.
• Гіперліпідемія — бета-блокатори та тіазидні діуретики можуть впливати на ліпідний профіль несприятливо.
• ХОЗЛ/Астма — Бета-блокатори потрібно застосовувати з обережністю.
• Захворювання периферичних судин (з симптомами) - бета-блокатори потрібно використовувати з розсудливістю.
• Стеноз ниркової артерії (двосторонній проти одностороннього) - інгібітори АПФ або АРБ відносно протипоказані.
• Пороки серцевої провідності — бета-блокатори, дилтіазем і верапаміл можуть посилити дефекти провідності.
• Доброякісна гіпертрофія передміхурової залози - блокатори Альфа-1 можуть забезпечити симптоматичне поліпшення.
• Депресія — бета-блокатори можуть загостритися.
• Синдром Рейно — бета-блокатори можуть загостритися.
• Ниркова недостатність — інгібітори АПФ можуть спричинити зниження ниркової працездатності
• Вагітність — інгібітори АПФ і АРБ протипоказані.
• Аортальний стеноз - судинорозширювальні препарати потрібно вводити з обережністю.
• Гіперурикемія (подагра) - Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівень сечової кислоти.