1.8: Протизапальні препарати

Запалення частково опосередковано простагландинами, що виробляються циклооксигеназним шляхом. НПЗЗ пригнічують цей шлях і служать комбінованими протизапальними, протипіретиками та анальгетиками. Оскільки НПЗЗ, як правило, неспецифічні і надають численні побічні ефекти, існує великий інтерес до більш конкретних терапевтичних засобів, таких як селективні інгібітори ЦОГ-2 та антицитокінові агенти.

Простагландини: фізіологічні та патологічні функції

Всі клітини в організмі мають здатність синтезувати простагландини. У відповідь на запальні подразники арахідонова кислота (АА) відокремлюється від фосфоліпідів плазми фосфоліпазою А2. Циклооксигеназа метаболізує АА до циклоендопероксиду простагландину H2 (PGH2), який потім перетворюється в PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2 (простациклін) або TXA2 (тромбоксан) відповідними ферментами (тобто тромбоксансинтазу в тромбоцитах, простациклін синтазу в ендотеліальних клітині).

Простагландини виконують численні фізіологічні та патофізіологічні функції:

• Фізіологічні: температурний гомеостаз, бронхіальний тонус, цитопротекція (слизова шлунка і нирок), рухливість кишечника, тонус міометрія, життєздатність сперми (деякі простагландини типу PGE1 мають протизапальну дію), секреція реніну
• ƒ Патологічні: лихоманка (аберрантна терморегуляція гіпоталамуса), астма (чуйність дихальних шляхів та імунна гіперреактивність), виразки (втрата цитопротекції), діарея (рухливість кишечника), дисменорея (тонус міометрія), запалення, ерозія кісток, біль (вважається викликаним PGD2)

Специфічні функції простагландинів на тлі запалення включають:

• ƒ PGI2: пригнічує агрегацію тромбоцитів, вазодилатацію, проникність судин (набряк)
• ƒ PGE2: біль, гіпералгезія, спека, вазодилатація, бронхозвуження, синергетично діють з іншими прозапальними медіаторами (гістамін, комплемент, LTB4)
• ƒ TXA2: сприяє агрегації тромбоцитів, звуження судин, бронхозвуження

Циклооксигеназа

Існує дві форми ферментів циклооксигенази (ЦОГ): ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Хоча ЦОГ-1 і ЦОГ-2 каталізують одну і ту ж реакцію, їх вираження, функції та властивості помітно відрізняються.

ЦОГ-1 виробляє PGE2, PGI2 та TXA2 в тромбоцитах, слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, ендотелію судин та нирках. Домашні функції цих простагландинів включають підтримку ниркового та шлунково-кишкового кровотоку (цитопротекція), регуляцію гомеостазу судин, функції нирок, проліферації слизової оболонки кишечника та функції тромбоцитів.

Прозапальні функції простагландинів, що виробляються ЦОГ-2, включають біль, лихоманку, проліферацію лейкоцитів та запалення. ЦОГ-2 виробляє простагландини в місцях запалення (в макрофагах, в синовіальній тканині суглоба ревматоїдного артриту). Мітогенні функції виробленого ЦОГ-2 простагландину включають нирковий генез і розмноження.

Метою фармакологічної протизапальної терапії було пригнічення вироблених ЦОГ-2 простагландинів. Неспецифічне інгібування ЦОГ-1 призводить до шлунково-кишкового тракту та побічних ефектів тромбоцитів. Останні дані про токсичність селективних НПЗЗ ЦОГ-2 ілюструють, що це надмірно спрощений погляд. Масштаби проблеми ЦОГ-2 поки незрозумілі на цьому написанні, але вона буде розглянута в різних моментах цієї дискусії.

ліпоксигенази

Існує цілий додатковий шлях метаболізму арахідонової кислоти ферментами, які називаються ліпоксигеназами. 5-ліпоксигеназа присутня не у всіх тканині, але обмежується нейтрофілами, еозинофілами, моноцитами та певними популяціями огрядних клітин. Ліпоксигенази виробляють лейкотрієни (наприклад, LTB4, LTD4), які є потужними бронхоконстрикторами та хемотаксичними агентами. Лейкотрієни відіграють важливу роль при астмі, гломерулонефриті та запальних захворюваннях кишечника. (Зверніться до випадку астми.

НПЗЗ (Нестероїдні протизапальні препарати)

Більшість НПЗЗ є похідними поліциклічної карбонової кислоти з відносно низькими значеннями pKA. НПЗЗ часто класифікують на підставі їх хімічної структури (див. Рис.

• ƒ саліцилати: аспірин; дифлунісаліцилат, 5-аміносаліцилат, саліцилат натрію, саліцилат магнію, сульфасалазин, олазалзин
• ƒ оцтові кислоти: індометацин, диклофенак, суліндак, етодолак, кеторолак, толметин
• ƒ пропіонові кислоти: ібупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбіпрофен, оксапрозин
• ƒ фенамінові кислоти: меклофенамат, мефенамат
• ƒ Енолеві кислоти (клас оксикаму): пироксикам
• ƒ кетони: набуметон (перетворюється на 6-нафтилуксусной кислоту в печінці)

Загальна фармакодинаміка НПЗЗ

Всі НПЗЗ (крім аспірину) діють як оборотні, конкурентні інгібітори циклооксигенази. Вони блокують гідрофобний канал, по якому субстрат арахідонової кислоти отримує доступ до активної ділянки ферменту. Аспірин ковалентно модифікує і руйнує фермент циклооксигенази.

Кінцева функція НПЗЗ полягає в інгібуванні ЦОГ-2, запобігаючи генерації прозапальних ейкозаноїдів і, таким чином, обмежуючи ступінь запалення та несприятливих ознак та симптомів.

• ƒ Всі НПЗЗ мають відношення інгібування ЦОГ-2/інгібування ЦОГ-1. Чим вище співвідношення, тим специфічніше терапевтичний ефект і менше ефектів ГІ або тромбоцитів.

- НПЗЗ з високим співвідношенням (100:1 до 1000:1) є селективними ЦОГ-2 (Коксиб) ƒ

• Незважаючи на переваги НПЗЗ, вони забезпечують лише симптоматичне полегшення, оскільки основна патофізіологія або травма, як правило, не впливають.

НПЗЗ мають три первинних терапевтичних дії:

• ƒ знеболювання
• ƒ антипірексія (зменшення гіпоталамуса PGE2) ƒ
• протизапальні

НПЗЗ також використовуються як антитромботики. Оскільки вони погіршують агрегацію тромбоцитів, вони продовжують час кровотечі та функціонують як антикоагулянти. Специфічні інгібітори ЦОГ-2 не надають антитромботичних ефектів. Інші функції НПЗЗ включають інгібування:

• Генерація супероксиду
• ƒ вивільнення лізосомального ферменту
• ƒ агрегація нейтрофілів /адгезія
• Функція лімфоцитів
• ƒ випуск цитокінів (IL-6)

Показання до застосування специфічних НПЗЗ

Будь ласка, зверніться до таблиці 1, щоб знайти ознаки, загальні для кожного структурного класу НПЗЗ. Нижче наведено селективні препарати ЦОГ-2.

Неселективні НПЗЗ застосовуються як анальгетики при помірних болів опорно-рухового і запального походження (головні болі, дисменорея, остеоартроз, ревматоїдний артрит, подагра, хірургічний біль, тендиніт, бурсит). НПЗЗ також функціонують як протизапальні засоби при багатьох цих станах і виразковому коліті. Аспірин антитромбоцитарний ефект використовується для ІМ і профілактики інсульту. Ацетамінофен (технічно не НПЗЗ) не має протизапальної активності, але широко використовується як знеболюючий і жарознижуючий засіб.

Фармакокінетика НПЗЗ

Як говорилося раніше, НПЗЗ - це слабкі органічні кислоти. Вони, як правило, мають ƒ

• Ефективне поглинання ГІ (майже повне)
• ƒНизький перший прохід печінкового метаболізму
• Невеликі обсяги розподілу, але велике зв'язування білка (> 95%), що уповільнює швидкість, з якою ці препарати перетинають стінку капілярів і проникають в тканини.
• ƒ Накопичення в клітині в місцях запалення (кислі НПЗЗ переважно секвестровані в запалених синовіальних тканині)
• ƒ Ефективна ентеропечінкова і ниркова екскреція
• ƒ Змінний період напіврозпаду (чим нижче pKa, як правило, тим коротше період напіврозпаду)

Період напіврозпаду ліквідації плазми: ще один метод класифікації НПЗЗ (крім структури)

• Короткий період напіврозпаду (< 6 годин): більш швидкий ефект і кліренс Аспірин (0,25-0,33 год), Диклофенак (1,1 ± 0,2 год), Кетопрофен (1,8 ± 0,4 год), Ібупрофен (2,1 ± 0,3 год), Індометацин (4,6 ± 0,7 год)
• ƒ Long Half Life (> 10 годин): повільніше настання ефекту і повільніше кліренс Напроксен (14 ± 2 годин), Суліндак (14 ± 8 годин), Намбутон (26 ± 5 годин), Піроксикам (57 ± 22 годин) (також селективні інгібітори ЦОГ-2)

Важливі лікарські взаємодії:

• Витісняють інші препарати з місць зв'язування білків плазми:
  • Антикоагулянти (варфарин): ризик кровотечі значно збільшується
  • Фенітоїн: (підвищена токсичність ЦНС, труднощі дозування)
  • Пероральні гіпоглікемії: (підвищений гіпоглікемічний ризик)
  • Метотрексат: (підвищена токсичність)
• Антигіпертензивні засоби (діуретики, бета-блокатори, інгібітори АПФ): НПЗЗ можуть притупляти антигіпертензивні ефекти і викликати ниркову декомпенсацію або ниркову недостатність у пацієнтів, які отримують ці препарати
• Метотрексат, дигоксин, аміноглікозиди, літій: НПЗЗ інгібують кліренс
• Пробенецид: нирковий кліренс НПЗЗ, зменшений пробенецидом
• ƒ антациди: поглинання деяких НПЗЗ інгібуються антацидами
• ƒ Аспірин: може знизити рівень інших НПЗЗ, але побічні ефекти є адитивними

Токсичність НПЗЗ

НПЗЗ вражають шлунково-кишкову, ЦНС, печінкову, ниркову, гематологічну, шкірну системи. НПЗЗ також викликають алергічні явища.

Шлунково-кишкова токсичність НПЗЗ

Простагландини пригнічують секрецію шлункової кислоти і допомагають підтримувати бар'єр слизової шлунка, забезпечуючи тим самим захист шлунково-кишкового тракту. Через їх придушення синтезу простагландинів НПЗЗ, як правило, викликають подразнення шлунка, загострюють виразкову хворобу шлунка, викликають ураження слизової оболонки (поверхневі до проникаючих виразок) і можуть викликати кровотечу.

Гастропатія, індукована НПЗЗ, як правило, включає гастрит, шлункові кровотечі, пошкодження слизової та субепітелію та ерозії, які можуть прогресувати до виразки та перфорації.

• Може статися прихована крововтрата і також може розвинутися масивні кровотечі з шлунково-кишкового тракту.
• ƒ Симптоми, включаючи біль, диспепсію, нудоту, блювоту часті
• ƒ Загалом, існує погана кореляція цих симптомів з ендоскопічними висновками.ƒ
• Індукована НПЗЗ шлункова токсичність викликає велику захворюваність, що вимагає щорічних витрат на догляд в розмірі 4 мільярдів доларів, і спричиняє 7500 смертей на рік.
• За оцінками FDA, виразки, кровотеча або перфорація виникають у 1 - 2% пацієнтів, які вживають НПЗЗ протягом трьох місяців, і від 2 до 5% тих, хто їх вживає протягом одного року.
• Специфічні фактори ризику токсичності шлунково-кишкового тракту, індукованої НПЗЗ, включають: більш високі дози НПЗЗ, старший вік, одночасне використання стероїдів, історія виразкової хвороби

Лікування токсичності шлунково-кишкового тракту, індукованої Н

• ƒ Припинення/Уникнення НПЗЗ/Використання «Гастропротекторні» НПЗП ƒ
• Приймати ліки під час їжі
• ƒФармакологічний
  • Антагоністи рецепторів Н2 (високі дози ранітидину)
  • Інгібітори протонної помпи (омепразол)
  • Мізопростол (аналог PGE1, який відновлює цитопротекторну дію)
  • Сукральфат
• Специфічні НПЗЗ ЦОГ-2 - використання зараз ставиться під сумнів (див. Обговорення нижче)
  • Зменшити ризики виразки, кровотечі, перфорації проти неселективних НПЗЗ

Токсичність ЦНС:

Токсичність ЦНС включає головний біль, сплутаність свідомості, шум у вухах (аспірин), запаморочення, зміну настрою та депресію та асептичний менінгіт (особливо у хворих на СЧВ). Аспірин пов'язаний зсиндромом Рейя (нижче).

Печінкова токсичність:

НПЗЗ можуть викликати безсимптомне підвищення печінкового ферменту, або трансамініт (найбільш часто зустрічається з диклофенаком). Також повідомлялося про гострий ідіосинкратичний гепатит. Синдром Рейє - це часто смертельна комбінація мікровезикулярного стеатозу та печінкової енцефалопатії, яка, як вважається, спричинена введенням аспірину дітям після гарячкової вірусної інфекції (VZV, грип B). З цієї причини аспірин, як правило, не дають дітям.

Нефротоксичність:

У здорових осіб з нормальними нирками PGE2 і PGI2 не грають ніякої ролі в контролі функції нирок. При певних умовах локалізоване напруження кровообігу часто пов'язують

при підвищеному рівні ангіотензину II і катехоламінів локально виробляються судинорозширювальні простагландини стають необхідними для підтримки адекватної функції нирок.
Пригнічення цих судинорозширювальних простагландинів зменшує нирковий нирковий кровотік і ШКФ і може спричинити пошкодження тканин. Пацієнти з найбільшим ризиком включають пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, виснаженням обсягу, хронічними захворюваннями нирок, захворюваннями печінки та тих пацієнтів, які отримують діуретики. Нефротоксичні ефекти НПЗЗ включають набряки, високий кров'яний тиск, підвищення креатиніну та гіперкаліємію. Гіпертонія та набряки спостерігалися як з селективними, так і неселективними НПЗЗ. НПЗЗ можуть в кінцевому підсумку викликати ішемію або недостатність нирок, нефротичний синдром, інтерстиціальний нефрит (найчастіше з фенопрофеном), нирковий сосочковий некроз і конкременти.

Гематологічні ефекти:

Вплив на агрегацію тромбоцитів зберігається до тих пір, поки присутні НПЗЗ. Їх слід припинити протягом досить тривалого періоду перед операцією, щоб дозволити повне виведення (тобто, 4 щоб 5 разів період напіврозпаду). Аспірин слід припинити за 7-10 днів до цього, щоб дати достатньо часу, щоб зробити нові тромбоцити. НПЗЗ можуть перешкоджати терапевтичному антитромбоцитарному ефекту аспірину, якщо препарати приймаються разом.

Дискразії крові, такі як агранулоцитоз, тромбоцитопенія та апластична анемія, рідко пов'язані з НПЗЗ.

Шкірні та гіперчутливі ефекти:

НПЗЗ можуть викликати кропив'янку, бронхоспазм, анафілаксію, мультиформну еритему. Широкий спектр шкірних реакцій, про які найчастіше повідомляється з пироксикамом та беноксапрофеном (вилучені з ринку), включають реакції світлочутливості, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Гіперреактивність, спричинена НПЗЗ: У пацієнтів з алергією на аспірин вплив НПЗЗ частіше спричиняє закладеність очей та носа, сильний бронхоспазм та можливу анафілактичну реакцію. Можливою етіологією є шунтування арахадонової кислоти до ліпоксигеназного шляху, що призводить до посилення синтезу бронхоконстрикторних лейкотрієнів.

• ƒ тріада Самтера: алергія на аспірин /гіперчутливість вище у пацієнтів з поліпами носа, бронхіальною астмою та ринітом (синусит).
• ƒ зустрічається у 10% астматиків.

Інші токсичності, унікальні для аспірину:

Передозування аспірином може викликати метаболічний ацидоз, але також стимулює мозковий дихальний центр, викликаючи дихальний алкалоз.

Саліцилізм відноситься до синдрому хронічного, надмірного дозування аспірину характеризується нудотою, блювотою, діареєю та зневодненням, гіпервентиляцією, головним болем, шумом у вухах, зоровими та слуховими порушеннями, сплутаністю свідомості, ступором та делірієм.

Селективні інгібітори ЦОГ-2: Коксиби

Коксиби являють собою підмножину НПЗЗ, які переважно блокують гідрофобний канал субстрату в ЦОГ-2. В даний час затверджені коксиби включають целекоксиб і вальдекоксиб. Ці препарати схвалені при ревматоїдному артриті, остеоартрозі, болю, первинній дисменореї та сімейному аденоматозному поліпозі (вони зменшують кількість і розмір аденом у пацієнтів з ФАП в анамнезі).

• Вивчається потенційна терапевтична роль коксибів при хворобі Альцгеймера (ЦОГ-2 є переважною ізоформою в неокортексі і гіпокампі).
• ƒ ЦОГ-2 індукується ЛГ до овуляції і при пологах. Селективні інгібітори ЦОГ-2 можуть відігравати роль у запобіганні передчасних пологів та пологів.

Ефекти та токсичність селективних препаратів ЦОГ-2:

Рофекоксиб нещодавно був виведений з ринку, коли підвищена швидкість інфаркту міокарда та інсульту була помічена в плацебо-контрольованому дослідженні FAP. Зараз існує занепокоєння, що всі інгібітори ЦОГ-2 можуть підвищувати ризик тромботичних явищ під час хронічної терапії. Докази цього тепер з'явилися в одному дослідженні вальдекоксибу та одному дослідженні целекоксибу. Можливим поясненням може бути те, що коксиби можуть пригнічувати синтез ендотеліального простагландину, але не мають компенсаторного ефекту на синтез тромбоксану тромбоцитів. Ситуація в даний час не врегульована, але здається розумним обмежити використання цих препаратів пацієнтам, для яких потенційні переваги явно варті ризику. Ризик проти користі може бути важко охарактеризувати: інгібітори ЦОГ-2 були розроблені частково для обмеження гастротоксичності, пов'язаної з НПЗЗ. Хоча швидкість нижча, події все ж відбуваються і симптоми схожі. Однак події менш серйозні (тобто менша перфорація) порівняно зі звичайними НПЗЗ.

Тромбоцити тільки експресують ЦОГ-1, тому ЦОГ-2 не впливає на функцію тромбоцитів або вироблення TXA2. Наслідки цього:

• ƒПацієнтам, які проходять профілактику ІМ, все ще потрібен аспірин, навіть якщо вони перебувають на селективному інгібіторі ЦОГ-2
• ƒCoxibs на відміну від НПЗЗ можна безпечно вводити з варфарином.

ЦОГ-2 присутній в нирці і вибивають миші показують запалення нирок і папілярні зміни. Це говорить про те, що хронічне лікування коксибами може погіршити нормальний розвиток і функціонування нирок. Деякі дані свідчать про те, що інгібування ЦОГ-2 може спричинити проблеми із загоєнням ран та ангіогенезом.

Глюкокортикоїди

Глюкокортикоїди - це 21-вуглецеві стероїдні молекули з різноманітними фізіологічними та метаболічними ефектами. Кортизол (гідрокортизон) є основним циркулюючим глюкокортикоїдом у людини. Глюкокортикоїдна активність залежить від наявності гідроксильної групи при вуглецевому числі 11 в молекулі стероїду. Кортизону і преднізону не вистачає глюкокортикоїдної активності до перетворення в кортизол і преднізолон в печінці (шляхом зниження C = O при вуглеці 11 до гідроксилу). Всі глюкокортикоїдні препарати, що продаються для місцевого застосування, являють собою 11 бета-гідроксильних сполук, що виключає необхідність печінкової трансформації.

Зазвичай використовувані глюкокортикоїди характеризуються короткою, середньою та тривалою дією на основі пригнічення АКТГ після одноразового прийому (еквівалентної протизапальної активності до 50 мг преднізону). Відносна потенція глюкокортикоїдів корелює з їх спорідненістю до глюкокортикоїдного рецептора. Спостережувана потенція глюкокортикоїду є мірою не тільки внутрішньої біологічної потенції, але і тривалості дії. Однак взаємозв'язки між циркулюючим періодом напіврозпаду та тривалістю дії, а також між циркулюючим періодом напіврозпаду та глюкокортикоїдної потенцією є неточними.

Було висловлено припущення, що тривалість дії глюкокортикоїду не визначається його наявністю в кровообігу. Стероїди проходять через клітинну мембрану і потрапляють в цитоплазму, де зв'язуються зі специфічним цитоплазматичним рецептором білка. Ці глюкокортикоїдні рецептори належать до надсімейства ДНК зв'язуючих білків, які впливають на генну регуляцію. Глюкокортикоїди змінюють транскрипційну регуляцію специфічних генів цитокінів. Тому ефекти глюкокортикоїдів продовжують діяти всередині клітини після того, як глюкокортикоїди зникли з кровообігу (зверніть увагу на нерівності в плазмі та біологічному періоді напіврозпаду).

Терапевтична дія глюкокортикоїдів

Глюкокортикоїди - протизапальні та імунодепресивні засоби. Глюкокортикоїди, що вводяться в фармакологічних дозах, пригнічують дію ЦОГ-2 за рахунок зменшення експресії ЦОГ-2 і цитокінів, які її активують. Вони обмежують наявний пул субстрату арахідонової кислоти шляхом інгібування фосфоліпази А2 (через шлях ліпокортину). Ці комбіновані дії створюють потужний протизапальний ефект, оскільки гальмуються практично всі ейкозаноїдні шляхи. Через це глибоке і глобальне придушення глюкокортикоїди показані для ряду аутоімунних і запальних станів.

Вплив глюкокортикоїдів на гуморальні фактори

• ƒЛегке зниження рівня імуноглобуліну
• ƒЗменшення RE кліренсу
• ƒЗниження синтезу простагландинів і лейкотрієнів

Глюкокортикоїдні токсичності

Глюкокортикоїди проявляють різноманітний спектр токсичності (див. Таблицю). Нагадаємо, що стан надлишку глюкокортикоїдів - це синдром Кушингоїда.

Скасування стероїдів та заміна глюкокортикоїдів

Через придушення осі гіпофіз-надниркових залоз хронічною глюкокортикоїдною терапією пацієнти, які проходять хірургічні процедури або гостре медичне захворювання, повинні отримувати стресові дози стероїдів, як правило, еквівалентні 300 мг гідрокортизону, що вводять у вигляді розділеної дози протягом 24-годинного періоду. Пацієнтам може знадобитися дуже повільне і низьке скорочення стероїдів назад до вихідного рівня, щоб мінімізувати симптоми відміни стероїдів, які включають біль у суглобах і м'язах, нудота, млявість, втрата ваги, і лихоманка.

Антицитокінові агенти

Ревматоїдний артрит (РА) - хронічне, системне аутоімунне і запальне захворювання, яке в першу чергу атакує суглоби. Аутоімунний таргетинг нормальних білків суглобів призводить до запалення з місцевим вивільненням цитокінів, особливо TNFα, факторів росту та інтерлейкінів, які викликають експресію ЦОГ-2. Рівні TNFα, ЦОГ-2 і PGE2 помітно підвищені в синовіальній рідині уражених суглобів. PGE2 зв'язується з рецепторами синовіальних клітин і стимулює вивільнення матриксних металопротеїназ (ММП), які безпосередньо пошкоджують суглобову тканину. TNFα також стимулює вироблення IL-1 та IL-6; ці медіатори запалення разом з простагландинами, отриманими ЦОГ-2, активують навколишню ендотеліальну тканину для набору запальних клітин.

Новітні терапевтичні засоби пригнічують прозапальну дію цитокінів TNFα і IL-1. За рахунок обмеження активності ФНО зменшується генерація прозапальних цитокінів ІЛ-1 і ІЛ-6. Виникли три стратегії: 1) створення моноклональних антитіл до білків TNFα та IL-1, 2) солюбілізуючі форми ендогенних рецепторів TNFα та 3) створення рекомбінантних версій антагоніста ендогенних рецепторів.

Порівняння інфліксимабу, етанерцепту та адалімумабу при ревматоїдному артриті:

• ƒІнфліксимаб вводять IV (лікарем); етанерцепт та адалімумаб, що даються підшкірно (пацієнтом)
• ƒІнфліксимаб 3 мг/кг завантажувальна доза з аналогічними дозами через 2 тижні, 6 тижнів, а потім кожні 8 тижнів після цього. Етанерцепт 25 мг двічі на тиждень або 50 мг щотижня. Адалімумаб 40 мг кожні два тижні.
• ƒІнфліксимаб необхідно вводити в комбінації з метотрексатом. Етанерцепт і адалімумаб можуть бути монотерапією або можуть поєднуватися з метотрексатом.
• ƒВсе зменшують ознаки, симптоми та структурні пошкодження (ерозія суглобів на рентгенограмі).

Токсичність антицитокінового агента:

Антицитокінові засоби притупляють імунну відповідь і, таким чином, викликають багато побічних ефектів, які виникають внаслідок імуносупресії (інфекції та втрати спостереження за пухлиною). Відповідь організму на чужорідний білок також становить ризик розвитку антитіл.

• Реакції на місці ін'єкції
• ƒРеакції гіперчутливості (тобто до мишачого білка) ƒ
• опортуністичні інфекції
  • Туберкульоз
  • Гриби (Аспергілл)
  • Пневмоцистит карініі
  • Лістерія
  • бактеріальний сепсис
• Лімфопроліферативні порушення
• Вовчак, як синдром
• Автоантитіла і антитіла до препарату
• Рідкісна апластична анемія, демієлінізуючий синдром

Майбутні застосування антицитокінової терапії

Через широку роль TNFα у захворюванні існує зацікавленість у застосуванні цих препаратів до таких різноманітних станів, як васкуліт, міозит, GVHD, увеїт, ХСН, саркоїдоз, псоріаз, ГРДС, хвороба Стілла, синдром Вегенера тощо.