1.6: Вегетативна фармакологія
- Page ID
- 72492
Як ви побачите протягом усього курсу, вегетативна нервова система (ANS) є дуже важливою темою з двох причин: по-перше, маніпулювання функцією ANS є основою для лікування великої кількості серцево-судинних, легеневих, шлунково-кишкових та ниркових захворювань; по-друге, навряд чи варто згадати препарат без деякі основні вегетативні побічні ефекти (див. антигістамінні препарати). Ви вже щось чули про АНС і його монтажну схему в лекції доктора Стрічарца про холінергічні рецептори, і це, звичайно, не мій намір відтворювати ці картинки або різні діаграми у вашому тексті. Я сподіваюся дати вам дещо іншу презентацію, яка висвітлює важливі моменти цього досить довгого завдання підручника.
Ви вже чули про нікотинових холінергічних рецепторах і контролі соматичної нервової системи (СНС) добровільної поперечно-смугастої м'язи. АНС, простіше кажучи, контролює все інше: гладку мускулатуру, серцевий м'яз, залози, і інші мимовільні функції. Зазвичай ми думаємо про ANS як про рухову систему - хоча вона має сенсорні нерви, в них немає нічого особливо відмінного.
Анатомія
Симпатичний поділ ANS називається THORACOLUMBAR, але він має вхід з вищих мозкових центрів, таких як гіпоталамус, лімбічна кора і т.д. прегангліонарних симпатичних нервів мають клітинні тіла в проміжному стовпі спинного мозку приблизно від T1 до L3. Еферентні волокна виходять з вентральними корінцями спинномозкових нервів, а потім залишають у білому рамусі, який призводить до гангліїв (тобто сукупності клітинних тіл постгангліонових нейронів). Прегангліонарні нерви можуть стимулювати кілька постгангліонарних нервів, які знову приєднуються до спинного нерва за допомогою сірого рамусу. Ганглії розташовуються в декількох місцях:
- Паравертебральні: 22 пари, розташовані по обидва боки хребетного стовпа. Самі верхні ганглії зрощені, утворюючи верхні та середні шийні ганглії та зірчасті ганглії, які розташовані приблизно на рівні С6. Прегангліонічний нейрон може подорожувати вгору або вниз на кілька дерматомальних рівнів перед синапсом з одним або декількома постгангліоновими нейронами.
- Превертебральна: Целіакія, верхні брижові та нижні брижові ганглії. Іноді називають колатеральними гангліями.
- Мозок надниркових залоз: Це також походить від тканини нервового гребеня і функціонує приблизно так само, як ганглій, хоча на виході циркулює адреналін і норадреналін.
Парасимпатичний або краніосакральний поділ має своє походження в ядрах черепних нервів III, VII, IX та X, а також нервових корінців S2-4. Прегангліонарні волокна рухаються майже до кінцевого органу перед синапсом в ганглії:
- III йде від ядра Едінгера Вестфаля до війкового ганглія, а постгангліонарні нерви продовжують до ока.
- VII іннервує крилоподібні та підщелепні ганглії, які контролюють слізні та слинні залози відповідно.
- IX іннервує отичний ганглій, який контролює привушну
- X іннервує серце, легені, шлунково-кишковий тракт та інші спланхічні нутрощі. Тіла постгангліонарних клітин містяться в спеціалізованій тканині всередині серця (наприклад, AV-вузлової тканини), шлунково-кишкового тракту (наприклад, сплетення Ауербаха).
- S2-4 прегангліонові нерви зароджуються в крижовому парасимпатичному ядрі і залишають канатик через тазові спланхнічні та пудендальні нерви. Вони іннервують дистальний шлунково-кишковий тракт, сечовий міхур, статеві органи.
Ми не будемо конкретно обговорювати кишкову нервову систему — часто розглядається як третій відділ АНС. Він складається зі складних мереж взаємопов'язаних гангліїв і нервових волокон, в значній мірі містяться з міентеріальними (Ауербаха) і підслизовими (Мейснера) сплетіннями. Ця система здійснює місцевий контроль над секрецією шлунково-кишкового тракту, моторикою, тонусом кровоносних судин та транспортом рідини. Він підлягає контролю за допомогою симпатичних, парасимпатичних та вхідних сигналів ЦНС.
Якщо дивитися на симпатичний і парасимпатичний відділи схематично, то нескладно помітити, як симпатичний відділ підходить до відповідей «політ або переляк». Стимуляція одного прегангліонового нейрона може призвести до широкої активації постгангліонових нейронів і до звільнення гормонів стресу, таких як адреналін. Парасимпатичний поділ часто називають «вегетативної» системою, і воно добре підходить для управління дискретними частинами тіла.
Існують деякі відмінності між соматичною і вегетативною системами, про які варто пам'ятати.
|
АВТОНОМНИЙ |
СОМАТИЧНИХ |
|---|---|
|
|
Холінергічна нейротрансмісія
Рис. 6-3 і 6-4 в Кацунг схематизують холінергічні та адренергічні нервові термінали. Холінергічні рецептори, як правило, класифікуються наступним чином:
Нікотинова моторна торцева пластина вегетативних гангліїв
Мускаринові вегетативні ганглії парасимпатичні постгангліонарні
Всі нікотинові рецептори за визначенням стимулюються алкалоїдом нікотину. Ми знаємо, що два типи нікотинових рецепторів відрізняються, оскільки на них диференційовано впливають різні агоністи та антагоністи.
|
Агоністи |
Антагоністи |
|
|---|---|---|
|
Торцева пластина двигуна |
фенілтриметиламоній (ПТМА) |
декаметоній бунгаротоксин |
| ганглій | диметилфенілпіперазиній (ДМПП) | гексаметоній |
Мускаринові рецептори - це ті, що стимулюються алкалоїдом мускарином, який походить від гриба Мухомор мухомор. На цьому написанні існує 5 постульованих підтипів мускаринових рецепторів (див. Таблицю), хоча про останні два відомо не так багато.
Підтипи мускаринових рецепторів
Холінергічна передача сигналу
Нікотинова реакція скелетних м'язів була детально розглянута. АЧ викликає деполяризацію раптовим збільшенням провідності Na+. Реполяризація залежить від зовнішнього потоку К+.
Трансдукція мускаринових реакцій залежить від тканини. Наприклад, АЧ викликає гіперполяризацію провідної тканини серця шляхом збільшення провідності К+ (М2). У GI гладкої мускулатури він викликає часткову деполяризацію шляхом збільшення провідності Na+ та Ca2+ (M3).
Мускаринові відповіді
Гангліонарна передача - дуже складна система (див. лекція Стріхарца). Початковий нікотиновий ефект призводить до підвищення провідності Na+ і швидкого збудливого постсинаптичного потенціалу (ЕПСП). Це модулюється мускариновим (M1) повільним EPSP та інгібуючим постсинаптичним потенціалом (IPSP), який може бути мускариновим (M2) або може включати адренергічну передачу від SIF (малого, інтенсивно флуоресцентного) інтернейрона.
Адренергічна нейротрансмісія
Нейротрансмісія практично з усіх симпатичних постгангліонових нервів носить адренергічний характер, тобто в ній беруть участь норадреналін (NE, норадреналін, левартеренол). Адренергічні рецептори були вперше розділені на α і β Алквістом в 1948 році. Визначена ним закономірність відповідей базувалася на відносних потенціях агоністів:
α— адреналін > норадреналін > фенілефрин >> ізопротеренол
β - ізопротеренол> адреналін ≥ норадреналін >> фенілефрин
Більш тонкі відмінності потенції і селективні антагоністи дозволили нам підтипувати ці рецептори.
Селективні агоністи та антагоністи адренергі
Підтипи α рецепторів (α1a, α1b, α1d; α2a, α2b, α2b, α2c) були клоновані і локалізовані в різних тканині, але їх фізіологічні функції не відомі. Описано β-3 відповідь, яка опосередковує ліполіз в адипоцитах. По-справжньому селективних агоністів/антагоністів для β-3 рецептора немає, і відповідь не блокується більшістю β антагоністів. Вибірковість препаратів в таблиці тільки відносна.
Широко вивчалася сигнальна трансдукція адренергічних рецепторів. α-2 і β рецептори залежать від опосередкованого G-білка інгібування або активації аденілілциклази, тоді як α-1 працює, активуючи фосфоліпази для гідролізу фосфоінозитів.
Як ми можемо використовувати препарати для сприяння або пригнічення холінергічної або норадренергічної нейротрансмісії? Я рекомендую кожному з вас намалювати схему двох типів нервових терміналів (cf Katzung 6-3 і 6-4) і спробувати включити інформацію з таблиці 6-5. Ми пройдемо через це коротко в класі. В обох випадках є токсини або схвалені/експериментальні препарати, які можуть впливати
- Синтез, транспортування або зберігання передавача
- Випуск передавача
- Ефект передавача на рецепторних ділянках
- Інактивація або метаболізм передавача
[Також можна модифікувати симпатичну нейротрансмісію на рівні перетворення сигналу—чи можете ви придумати приклад?]
Важливо усвідомлювати, що реакції на більшість вегетативних препаратів з часом не є статичними. Величина відповіді надзвичайно залежить від базового тону, і відповіді можуть змінюватися при повторному введенні ліків або змінами фізіології пацієнта. Коли препарат втрачає свою дію, ми говоримо, що пацієнт стає толерантним - тобто така ж доза виробляє менший ефект (або для отримання того ж ефекту потрібно набагато більше). Це явище найкраще описати у випадку з адренергічними препаратами:
- «Тахіфілаксія» Деякі препарати, такі як ефедрин, діють шляхом вивільнення інтраневрональних запасів попередньо сформованого норадреналіну. Після повторного дозування харчування нейромедіатора може бути тимчасово вичерпано.
- Регулювання рецептора вниз Це може бути зменшення кількості наявних рецепторів або зниження спорідненості лігандів до рецептора. Хорошим прикладом є зниження β1-рецепторів в міокарді пацієнтів із застійною недостатністю.
- Десенсибілізація Оборотне роз'єднання заповнюваності рецепторів та клітинної відповіді рецепторним фосфорилюванням та інтерналізацією. Найкраще це опрацьовано для β-адренергічного рецептора.
Вплив на кінцеві органи
У таблиці 6-3 в Кацунг (або в таблиці 5-1 в G & G) перераховані ефекти стимулюючих α і β або мускаринових холінергічних рецепторів. У більшості випадків ви помітите, що парасимпатична стимуляція виробляє ефекти, які сприяють нормальним «вегетативним» функціям, таким як сечовипускання, дефекація, вироблення слини, розміщення ока для ближнього зору тощо Симпатична активація робить ті речі, які вважаються необхідними для «боротьби або польоту», як збільшення серцевого викиду, збільшення швидкості обміну речовин, розслаблення війкового м'яза для дистанційного зору і т.д. часто дві системи функціонують в протистоянні, але це не завжди так. У випадку з кровоносними судинами переважним тонусом є α−адренергічний, а β або мускариновий тонус порівняно мало. [Чому це має сенс?]
У здорової, молодої особини в спокої переважний тонус в більшості тканин парасимпатичний: наприклад, спостерігається переважний вагусний тонус в серці, перистальтика в шлунково-кишковому тракті і шлунково-кишковому тракті, а зіниці невеликі. У суб'єкта при фізичному навантаженні (або у важкохворого пацієнта) може бути максимальний симпатичний тонус. Це важливо з двох причин:
- Препарат, який діє, блокуючи будь-яку вегетативну активність, матиме набагато більший ефект, якщо для початку є велика активність.
- Звідси випливає, що препарат, який блокує гангліонічну передачу (тобто як симпатичну, так і парасимпатичну функцію) матиме найбільший вплив на систему, яка переважає. [Отже, чи переважають ефекти гангліозних блокаторів симпатолітичних або парасимпатолітичних? Для чого вони використовуються?]
Клінічне застосування різних класів наркотиків
холінергічні агоністи
Застосування цих засобів досить обмежене, почасти тому, що вони мають такі поширені ефекти. Нікотинові агоністи займають невелике, але важливе місце в терапії та токсикології. Ми не можемо ефективно використовувати ацетилхолін [чому?].
Нікотин і сукцинілхолін є двома найбільш часто використовуваними нікотиновими «агоністами», але парадоксально обидва ці препарати викликають таку стійку мембранну деполяризацію, що вони інактивують Na канали і блокують нервово-м'язову передачу (див. Доктор Стрічарц коментує «деполяризуючі» міорелаксанти) . Нікотин використовується як інсектицид і самостійно призначається (в низьких дозах) тим, хто палить і тим, хто намагається кинути курити. Сукцинілхолін застосовується клінічно для вироблення нервово-м'язової блокади.
Найбільш поширеними «агоністами» є ті, які діють опосередковано шляхом інгібування ацетилхолінестерази (ЧЕ). Оборотні інгібітори, такі як неостигмін та піридостигмін, використовуються анестезіологами для зворотного впливу нікотинових антагоністів, таких як кураре. Їх також дають пацієнтам, які страждають міастенією і мають циркулюючі антитіла до власних нікотинових рецепторів. В обох випадках препарати працюють за рахунок збільшення концентрації ацетилхоліну, наявного на торцевій планці двигуна. Центрально діючі інгібітори CHE також використовуються при деменції Альцгеймера.
Незворотні інгібітори ChE, такі як фосфороргнати, постійно інактивують фермент. Ці препарати були представлені в обговоренні справи 1 — вони використовуються як інсектициди і як «нервові гази». Один з них, ехотіофат, використовується клінічно для отримання тривалого міозу (звуження зіниці) при рефрактерній глаукомі.
Мускаринові агоністи, такі як метахолін, пілокарпін, бетанекол і карбахол, використовуються для вироблення міозу (у випадках глаукоми або операції на очах) і для підвищення активності гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту та ГУ. Останні ефекти іноді корисні у випадках діабетичного гастропарезу або дисфункції сечового міхура.
холінергічні антагоністи
Нікотинові антагоністи, такі як d-tubocurarine (curare) і pancuronium, використовуються для релаксації м'язів при хірургічному втручанні, а іноді і для полегшення вентиляції у критично хворих пацієнтів. Ці так звані «недеполяризуючі» релаксанти діють як конкурентні антагоністи на нікотиновому рецепторі. Селективність цих старих релаксантів не дуже хороша: кураре - слабкий гангліонічний блокатор, а панкуроній може виробляти значну мускаринову блокаду. [Якими будуть їхні побічні ефекти при використанні для розслаблення м'язів?]
Ботулотоксин - це бактеріальний токсин, який блокує вивільнення ацетилхоліну шляхом зв'язування з док-білками та інгібування екзоцитозу. Зараз він використовується при деяких вогнищевих дистоніях, порушеннях руху та косоокості (схрещені очі). Препарат вводиться шляхом безпосереднього введення в м'яз і виробляє часткову денервацію протягом 3-5 місяців.
Мускаринові антагоністи досі досить широко використовуються. Прототипами є алкалоїди беладони, атропін і скополамін. Існує також досить велика кількість синтетичних атропіноподібних препаратів. Це всі конкурентні, оборотні антагоністи, які викликають мідріаз (розширення зіниць), сухість у роті, тахікардію, седацію, а також зниження тонусу гладкої мускулатури бронхів, шлунково-кишкового тракту та ГУ. Досить логічно, вони використовуються для лікування брадикардії, діареї і спазмів сечового міхура. Атропініки також використовуються як седативні засоби, щоб розширити зіниці, зменшити виділення та виробляти бронходилатацію. Часто атропін використовується для протидії мускариновим ефектам таких препаратів, як інгібітори ЧЕ.
Дуже важливо пам'ятати, що багато корисних препаратів з абсолютно різних категорій мають виражені антихолінергічні побічні ефекти — приклади таких включають антигістамінні препарати (Бенадріл), трициклічні антидепресанти (Елавіл), фенотіазини (Мелларіл). Всі ці препарати можуть виробляти седативний ефект, прискорене серцебиття, запор і затримку сечі.
Адренергічні агоністи
До цього класу належать ендогенні агоністи норадреналіну (NE), адреналіну (Е) та дофаміну (DA). Ці препарати не є жахливо селективними для різних рецепторів, і їх відносна α проти β (або δ, у випадку DA) активність багато в чому залежить від введеної дози. Більшість агоністів діють безпосередньо на пре- або постсинаптичні рецептори, але деякі (ефедрин, амфетамін, тирамін) діють, вивільняючи NE з терміналів.
Будь ласка, перегляньте Таблицю 9-4 та Рисунок 9-6 в Кацунг, які описують різні серцево-судинні реакції на фенілефрин, ізопротеренол та адреналін (α, β та змішаний симпатоміметичний препарат відповідно). Адреналін (у низьких дозах) та ізопротеренол стимулюють рецептори β1 та β2 для збільшення частоти серцевих скорочень, але знижують периферичний судинний опір. Норадреналін дуже мало впливає на судинні β2-рецептори, тому він виробляє периферичне звуження (G & G p. 205):
α-1 агоністи, такі як фенілефрин, в основному використовуються для їх впливу на судинний тонус. За допомогою місцевого звуження судин вони можуть діяти як носові протинабрякові засоби і затримувати всмоктування інших препаратів, таких як місцеві анестетики. Звичайно, вони використовуються для лікування гіпотонії або шоку, особливо коли є недоречна вазодилатація (наприклад, грамнегативний сепсис). Ці препарати також часто використовуються в якості мідріатиків.
α-2 агоністи. Клонідин, метилдопа, гуанфацин та гуанабенц знижують артеріальний тиск завдяки центральному зниженню симпатичного тонусу. Всі використовуються для амбулаторного лікування гіпертонії. Стимуляція постсинаптичних α-2 рецепторів може спочатку викликати звуження судин і підвищити периферичний опір. Вважається, що антигіпертензивні ефекти клонідину та інших імідазолінів опосередковані, частково, не-адренергічними рецепторами «імідазоліну» (див. Katzung, стор. 159). Клонідин і декмедетомідин також використовуються у людини за їх седативні та знеболюючі властивості.
β-1 агоністи, такі як добутамін або неселективні β агоністи, такі як ізопротеренол, використовуються для підвищення скоротливості міокарда, а іноді і для збільшення частоти серцевих скорочень або автоматизму. Той факт, що ці агенти можуть фактично знижуватися після навантаження, є перевагою у пацієнтів із застійною недостатністю; схильності β агоністів викликати тахіаритмії немає.
β-2 агоністи, такі як альбутерол, метапротеренол або тербуталін, надзвичайно корисні для їх бронходилататорних властивостей. Астматики зазвичай приймають їх шляхом вдихання. Агоністи β-2 також можуть стабілізувати мембрани огрядних клітин і перервати гострі реакції гіперчутливості, такі як анафілаксія. Препаратом вибору для цього показання є адреналін. β-2 агоністи можуть розслабити гладку мускулатуру матки, а такі препарати, як ритодрин, іноді використовуються для затримки передчасних пологів.
Адренергічні антагоністи
α-1 антагоністи, такі як празозин, використовуються для амбулаторного лікування гіпертонії. Старі неселективні блокатори А, такі як фентоламін, набагато частіше викликали тахікардію [чому?]. Феноксибензамін, неконкурентний альфа-блокатор, був використаний для терапії феохромоцитоми.
Антагоністи α-2, такі як атіпамезол, не продаються, але були перевірені у людини. Теоретично вони можуть бути корисними для зворотного впливу таких препаратів, як клонідин та дексмедетомідин.
β антагоністи, такі як пропранолол, надолол та тимолол, є неселективними препаратами, які широко використовуються. Метопролол, есмолол і атенолол є відносно селективними для β-1 рецепторів. [У чому теоретична перевага цього?] Лабеталол має як α, так і β антагоністичну активність. Ці препарати мають велике значення для лікування гіпертонії, ішемічної хвороби серця, обструктивної кардіоміопатії, тахіаритмій. Вони можуть підвищувати виживання після інфаркту міокарда. Пропранол також був використаний для лікування щитовидної бурі. На відміну від деяких β-блокаторів, пропранолол має значну активність ЦНС і виявився корисним при мігрені головного болю та доброякісного есенціального тремору. [Як метаболічні ефекти β-блокаторів можуть становити проблему?]
Різні симпатоплегічні препарати. Ці препарати є старими методами лікування гіпертонії і значною мірою були замінені такими препаратами, як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори кальцієвих каналів, а також α і β блокатори. Резерпін, який виснажує нервові термінали НЕ, описується (Katzung, с.163) як прийнятне лікування гіпертонії. На мій погляд, препарат представляє переважно історичний інтерес. Гуанетидин, перешкоджає вивільненню НЕ — ще один вид хімічної симпатектомії. Його побічні ефекти, особливо постуральна гіпотензія та діарея, можуть бути важкими, тому він традиційно був зарезервований для випадків гіпертонії, рефрактерної до інших методів лікування. Метирозин (α-метил р- тирозин) пригнічує тирозингідроксилазу, швидкість граничного етапу біосинтезу катехоламінів. Він мав деяке застосування в додатковому лікуванні феохромоцитоми.
- Які важливі відмінності між соматичною і вегетативною нервовою системами?
- Як анатомія симпатичної/парасимпатичної системи відповідає її фізіологічній ролі?
- Як ми можемо відрізнити нікотинові рецептори у моторної торцевої пластини від рецепторів у вегетативних гангліїв?
- Що є основою для субтипування α і β адренорецепторів? Які передбачувані переваги терапевтичних засобів, характерних для одного підтипу рецепторів?
- За якими механізмами препарати можуть модифікувати адренергічну та холінергічну передачу?
Набір проблем — Вегетативна нервова система
Піндолол є частковим агоністом β-рецепторів. Як він може виступати в ролі антагоніста? У чому передбачувана перевага даного препарату?
Які можливі причини розвитку толерантності до препарату β-агоніста (в загальних рисах, будь ласка)? Якщо ми підозрюємо, що існувала регуляція рецепторів, як ми можемо це дослідити? Як ми могли визначити, чи менше рецепторів або рецептор знизив спорідненість до агоніста? Підказка: Див. Сюжет Scatchard у примітках доктора Стрічарца.
Ми прийняли той факт, що NE і ACH є нейромедіаторами для постгангліонарних симпатичних і парасимпатичних нейронів відповідно. Які докази були необхідні, щоб прийти до такого висновку?
Пацієнт, який отримує інгібітор МАО, паргілін, може мати гіпертонічний криз після вживання сиру або вживання К'янті, але цей препарат спочатку продавався для зниження артеріального тиску. Як ми можемо пояснити ці, очевидно, протилежні ефекти?