1.3: Фармакокінетика I

Цілі навчання

• Охарактеризуйте фізико-хімічні та фізіологічні фактори, що впливають на всмоктування лікарських засобів з ентеральних та парентеральних шляхів введення, їх розподіл всередині організму, шляхи та механізми їх усунення.
• Поясніть, як доза, біодоступність, швидкість всмоктування, видимий об'єм розподілу, загальний кліренс та період напіввиведення впливають на плазмові концентрації препарату після введення одноразової дози.
• Охарактеризуйте фактори, що визначають часовий перебіг системного накопичення препарату, що вводять шляхом інфузії або багаторазових доз.

всмоктування лікарських засобів

1. Транспорт через клітинні мембрани
   1. Пасивна дифузія
      1. Проходження через мембрану ліпідних клітин шляхом розчинення в мембрані; швидкість залежить від градієнта концентрації та ліпідного: коефіцієнта розподілу води препарату; швидкість помітно вища для уніонізованої форми слабкого електроліту через його більш високу ліпофільність, ніж іонізована форма; підпорядковується кінетиці першого порядку (швидкість транспорт пропорційний градієнту концентрації на транспортному майданчику).
      2. Фільтрація через водні канали всередині мембран і між клітинами.
   2. Активний транспорт
      1. Проходження полегшується енергозалежним механізмом мембранного носія таким чином, що транспорт може відбуватися проти градієнта концентрації; транспортери включають сімейство АТФ-залежних білків, таких як
         • мультимедикаментозна резистентність p-глікопротеїну (амфіпатичні катіонні та нейтральні субстрати, 170 кД, генний продукт mdr, чутливий до верапамілу)
         • протеїни, пов'язані з мультимедикаментозною резистентністю (MRP1-6, органічні аніонні субстрати, 190 кД, чутливі до пробенециду).
      2. Виявляє структурну селективність, насичуваність, конкуренцію структурних аналогів і генетичних варіантів.
      3. Ділянки для препаратів в слизовій оболонці кишечника (клітина до просвіту), капілярний ендотелій головного мозку і яєчка (клітина в кров), судинне сплетіння (спинномозкова оболонка до крові), проксимальних ниркових канальцевих клітин (кров до сечі), гепатоцит (кров до жовчі), пухлинні клітини (помпа потоку).
      4. Підкоряється кінетиці Міхаеліса-Ментена: якщо концентрація препарату досить висока для насичення механізму носія, кінетика нульового порядку (швидкість транспорту постійна).
   3. ендоцитоз
      1. Проходження в клітину всередині мембранної інвагінації.
      2. Важливий механізм для твердих частинок і високомолекулярних сполук, таких як білки.
2. Маршрути адміністрування лікарських засобів
   1. Загальні детермінанти швидкості поглинання
      1. Розчинення у водні рідини в місці поглинання, розчинність ліпідів, градієнт концентрації, кровотік у місці поглинання, площа поверхні місця поглинання.
      2. Важливість процесу обмеження швидкості
   2. Усні (п.о.) Проковтування
      1. Зручний маршрут для введення твердих, а також рідких складів.
      2. Додаткові змінні, які можуть впливати на швидкість та ступінь абсорбції, включають розпад і розчинення твердих речовин, кислотність шлункового вмісту, швидкість спорожнення шлунка, внутрішньопросвітницьку та слизову біотрансформацію ферментами хазяїна або бактеріальних ферментів, дієтичний вміст та наявність інших препаратів.
      3. Ефект першого проходу: всмоктується препарат проходить через портальний кровообіг через печінку, яка може очистити значну фракцію і, таким чином, зменшити біодоступність (відсоток дози, яка досягає системного кровообігу).
   3. Парентеральна ін'єкція
      1. Підшкірне (sc.) та внутрішньом'язове (тобто) введення: більш широке поглинання високомолекулярної маси, полярних молекул, ніж пероральним шляхом, за допомогою лімфатичної циркуляції; Швидкість поглинання може бути маніпульована рецептурою, наприклад, швидке з водного розчину, повільне від суспензії або твердих гранул.
      2. Внутрішньовенна (в/в) ін'єкція: повна біодоступність; препарати вводяться тільки в стерильному розчині; важливо, коли потрібен негайний ефект; підвищений ризик токсичності.
   4. легенева інгаляція
      1. Швидке всмоктування препаратів в газоподібній, пароподібній або аерозольній формі.
      2. Поглинання частинок/аерозолів залежить від розміру частинок/крапель, що впливає на глибину проникнення в легеневе дерево; частинки 1-5 мМ досягають альвеоли
   5. Актуальне застосування
      1. Зазвичай для місцевого впливу; пластирні склади для системного впливу
      2. Всмоктування через слизову оболонку може бути швидким.
      3. Поглинання через шкіру, як правило, повільне; посилюється підвищеною ліпофільністю, пошкодженням рогового шару та посиленням кровотоку.
3. Розподіл наркотиків
   1. Тканинні відмінності в швидкостях поглинання ліків.
      1. Кровотік: розподіл відбувається найбільш швидко в тканини з високим кровотоком (легені, нирки, печінка, мозок) і найменш швидко в тканині з низьким потоком (жир).
      2. Проникність капілярів: проникність капілярів залежить від тканини; швидкість розподілу відносно повільніше в ЦНС через щільне з'єднання між капілярними ендотеліальними клітинами, незначними водними мембранними порами, зіставленими гліальними клітинами навколо ендотелію та транспортерами потоків у судинних ендотелій («гематоенцефалічний бар'єр»); капіляри печінки і нирок більш пористі.
   2. Відмінності співвідношення тканини/крові при рівновазі
      1. Розчинення ліпідно-розчинних препаратів в жировій тканині
      2. Зв'язування препаратів з внутрішньоклітинними сайтами
      3. Зв'язування з білками плазми; багато препаратів оборотно зв'язуються з альбуміном, α1-кислотнимглікопротеїном або іншими білками в плазмі; ступінь зв'язування залежить від спорідненості, кількості місць зв'язування та концентрації ліків; лікарський засіб, пов'язаний з альбуміном, не фільтрується нирковим клубочком, але може бути очищений проксимальними нирковими канальцями та печінкою ; зв'язування зменшує вільний препарат, доступний для розповсюдження в тканини; багато лікарських взаємодій, заснованих на зміщенні з місць зв'язування.
   3. Очевидний обсяг розподілу (V _d)
      1. Рідинні відсіки 70-кг предмета в літрах і у відсотках від маси тіла: плазма 3 л (4%), позаклітинна вода 12 л (17%), загальна вода в організмі 41 л (58%).
      2. Оцінка Vd з екстрапольованої концентрації в плазмі при «нульовому часі» (Co) після внутрішньовенного введення:

         \[\mathbf{V}_d={Dose \over \mathbf{C}_o}\]

      3. Прогнозування Vd від хімічних характеристик препарату, наприклад, висока розчинність ліпідів, високий V _d
      4. Період напіввиведення препарату в плазмі (час зниження концентрації на півтора) прямо пропорційний Vd, і обернено пропорційний загальному кліренсу (Cl _T); для даного Cl _T чим вище V _d, тим довше t _1/2:

         \[\mathbf{t}_{1 \over 2}={ln2(\mathbf{V}_d )\over \mathbf{Cl}_T}\]

ліквідація наркотиків

1. Загальний кліренс (Cl _T)
   1. Обсяг плазми повністю очищається від препарату за одиницю часу всіма шляхами і механізмами.
   2. Підсумовування значень кліренсу для кожного маршруту, як правило:

      \[\mathbf{CL}_T={\mathbf {Cl}_{renal} + \mathbf{Cl}_{hepatic}}\]

   3. Якщо внутрішня здатність органу до очищення препарату висока і перевищує потік плазми до цього органу, то кліренс дорівнює потоку плазми і змінюється змінами плазмового потоку.
   4. Період напіввиведення препарату в плазмі обернено пропорційний загальному кліренсу, і прямо пропорційний Vd; для даного Vd, чим вище загальний кліренс, тим коротше період напіврозпаду.
2. Біотрансформація
   1. Усунення препарату шляхом хімічної модифікації молекули шляхом спонтанної або (частіше) ферментативно каталізованої реакції. Препарат може бути біотрансформований реакціями на декількох ділянках на молекулі.
   2. Продукт (и) може мати більшу, меншу або якісно відмінну фармакологічну активність від материнської сполуки. Пропрепарат неактивний і біотрансформується в лікувальний засіб. Високореактивні продукти, такі як хінони або епоксиди, можуть спричинити некроз тканин або пошкодження ДНК.
   3. Швидкість реакції залежить від хімічної структури і підпорядковується кінетиці Міхаеліса-Ментена (зазвичай першого порядку при терапевтичних концентраціях препарату).
   4. Ферментативна активність, як правило, найвища в печінці; ферменти в органі-мішені можуть бути відповідальними за перетворення препарату в терапевтичний або токсичний метаболіт; ферменти кишкових бактерій можуть сприяти ентеропечінкової циркуляції кон'югатів ліків, що виділяються з жовчю.
   5. Джерела індивідуальної варіації швидкостей біотрансформації: хімічний вплив (лікарські засоби, харчові складові та добавки, дим); генетика; вік; захворювання
   6. Основні шляхи печінкової біотрансформації
      1. Фаза I: часто перший крок біотрансформації з утворенням продукту, сприйнятливого до кон'югативної реакції фази II
      2. Фаза II: З'єднання препарату або його окисленого метаболіту з ендогенним кон'югуючим агентом, отриманим з джерел вуглеводів, білків або сірки; як правило, продукти більш розчинні у воді і легше виводяться з сечею або жовчю.
3. Виведення
   1. Усунення препарату шляхом виведення в незміненому вигляді з рідиною організму або диханням.
   2. шляхи виведення
      1. Сеча: кількісно найважливіший екскреторний шлях для нелетких препаратів та їх метаболітів; швидкість виведення залежить від швидкості клубочкової фільтрації (препарат не пов'язаний з білками плазми), проксимальної канальцевої активної секреції та пасивної реабсорбції

         1) Визначення ниркового кліренсу (ClR), обсягу плазми, повністю очищеної від препарату в одиницю часу (мл/хв).

         \[ {Cl}_R={{excreation\ rate\ i urine}\over plasma\ concentration }\]

         Виміряйте кількість препарату, що виділяється з сечею протягом інтервалу часу t ₁ до t2. Знайти плазмову концентрацію препарату в середній точці часового інтервалу, (t ₁ + t _{2) /2}, шляхом інтерполяції на ln C _p vs. t графік.

         \[ {Cl}_R=[{ amount\ excreted \ from\ {t}_1\ to\ {t}_2\over ( {t}_2- {t}_1)}]\over {C}_p\ at {{( {t}_1 + {t}_2)}\over2}\]

         2) Механізм ниркової екскреції можна зробити шляхом порівняння Cl _R з показником клубочкової фільтрації (креатинін), тобто більше 120 мл/хв у 70-кг суб'єкта вказує на канальцеву секрецію і менше, ніж це свідчить про чисту реабсорбцію (якщо немає зв'язування плазми); максимальний нирковий кліренс = нирковий плазмовий потік (наприклад, парааміногіпурова кислота, 650 мл/хв у 70-кг суб'єкта).

         3) Фактори, що модифікують Cl _R: ступінь зв'язування білків плазми (зміщення підсилює клубочкову фільтрацію), рН сечі (реабсорбція препаратів з іонізуемой групою залежить від рН сечі; підвищення рН сприяє виведенню кислот, погіршує виведення підстав), захворювання нирок (кліренс креатиніну або його оцінка з креатиніну сироватки крові забезпечує корисний клінічний показник порушення функції нирок і приблизно пропорційна лікарському нирковому кліренсу; вплив порушень функції нирок на загальний кліренс препарату можна оцінити по Cl _CR і ненормального кліренсу).

      2. Жовч: кількісно важливий екскреторний шлях для ліків та їх метаболітів, які активно транспортуються гепатоцитом; потрапивши в тонку кишку, сполуки з достатньою ліпофільністю реабсорбуються і знову очищаються печінкою (ентеропечінкова циркуляція), більше полярних речовин може бути біотрансформація бактерії (наприклад, гідроліз кон'югатів лікарських засобів) і продукти реабсорбуються; неабсорбовані препарати і метаболіти виводяться з калом.
      3. Незначні шляхи: піт, сльози, репродуктивні рідини, молоко; як правило, pH- залежна пасивна дифузія ліпофільних препаратів; може мати токсикологічне значення, наприклад, вплив немовлят наркотиками в молоці.

Тимчасовий хід концентрацій в плазмі

1. Взаємозв'язок між концентрацією в плазмі і ефектом препарату: мінімальна ефективна концентрація, латентність, тривалість ефекту, час і величина пікового ефекту
2. Тимчасовий хід концентрацій в плазмі для одноразової дози
   1. Випадок з дуже швидким поглинанням щодо ліквідації
      1. Одномісна купе модель

         1) Елімінація першого порядку: препарат, який, як передбачається, швидко врівноважується в об'ємі розподілу; концентрації в плазмі знижуються відповідно до кінетики першого порядку; швидкість елімінації з плазми пропорційна концентрації в плазмі, фракція, що видаляється в одиницю часу, є постійною швидкості елімінації (k _el).

         \[{ {dC}_p\over dt}=- {k}_{el} {C}_p\]

         \[ {C}_p= {C}_0e^{- {k}_{el}t}\]

         

         Визначення константи швидкості елімінації та період напіввиведення:

         \[ {lnC}_p=ln {C}_0- {k}_{el}t\]

         Ділянка ln C _p vs. t - пряма лінія з нахилом -k _el. Період напіввиведення плазми (t _1/2 =.693/k _ел) є постійним і не залежить від дози.

         Визначення видимого обсягу розподілу:

         Екстраполяція до нульового часу лінії найкраще підходить для даних ln C _p vs t; антилог концентрації препарату в час 0 позначається як C ₀. Потім,

         \[ {V}_d (in\ mls\ or\ liters)={Total\ Dose\over {C}_0}\]

         Визначення загального кліренсу:

         Згідно з визначеннями вище, загальний кліренс - це маса препарату (Cp Vd), що усувається за одиницю часу, розділена на концентрацію в плазмі; отже,

         \[ {Cl}_T={( {k}_{el})( {C}_p\cdot {V}_d)\over {C}_p}={( {k}_{el})( {V}_d)}=[{0.693\over {t}_{1/2}}]( {V}_d)\]

         Визначення неноренального кліренсу (ClNR):

         Якщо загальний кліренс і нирковий кліренс визначаються за зразками плазми і сечі, як описано вище, то кліренс ненормальними шляхами (що включає біотрансформацію) можна оцінити за

         \[ {Cl}_{NR}= {Cl}_T- {Cl}_R\]

         2) Кінетика елімінації нульового порядку: швидкість елімінації постійна, t _1/2 залежить від дози (приклад: етанол).

         3)

         \[ {C}_p= {C}_0- {k}_0t\]

      2. Багатокамерна модель

         Немиттєвий розподіл від крові до тканини, що призводить до мультиекспоненціальної кривої концентрації плазми, початкова фаза відображає розподіл з центрального відсіку в загальний Vd, кінцева фаза відображає елімінацію.

         \[ {C}_p=Ae^{-\alpha t}+Be^{-\beta t}\]

         Де α і β - гібридні константи швидкості, що описують 2 схили.

         

   2. Корпус з миттєвим поглинанням
      1. Кінетика абсорбції та елімінації першого порядку: визначення періоду напіврозпаду абсорбції та елімінації

         \[ {C}_p={ {k}_aFD\over {V}_d( {k}_a- {k}_{el})}[{e^{- {k}_{el}t}-e^{- {k}_at}}]\]

         Зверніть увагу, що нахил терміналу може бути або постійною швидкості усунення, постійною швидкістю поглинання, або гібридним

         Див. Кацунг, Основна та клінічна фармакологія, 2001, стор. 42

      2. Пікова концентрація в плазмі залежить від абсорбції та виведення періоду напіврозпаду, обсягу розподілу, дози (D) та фракції поглиненої дози (F)
      3. \[AUC={F\cdot D\over {Cl}_T}\]

         Фракція дози, абсорбованої в системний кровотік (F), є біодоступністю лікарського засобу; визначається експериментально шляхом вимірювання AUC лікарської форми препарату, заданої одним шляхом, і порівняння її з AUC тієї ж дози препарату в умовах повної абсорбції, тобто наведено в/в.

3. Вплив інфузій або багаторазового дозування на часовий хід концентрації в плазмі
   1. інфузійна кінетика

      Одним з підходів до підтримки бажаного терапевтичного рівня препарату є введення засобу шляхом внутрішньовенної інфузії. Доставка ліків може контролюватися за допомогою гравітаційного регулювання крапельниці агента в інфузійну трубку або за допомогою інфузійного насоса.

      1. Коли препарат вводять з постійною швидкістю дозування (ДР) і його усунення слід за кінетикою першого порядку, концентрація препарату в плазмі зростає експоненціально і досягає стійкого або плато рівня (С _сс).

         \[ {C}_p(t)= {C}_{ss}(1-e^{ {-k}_{el}t})\]

         

      2. У стаціонарному стані ВХІДНА ШВИДКІСТЬ = ВИХІДНА ШВИДКІСТЬ. Вхідна швидкість DR, яка може бути виражена у вигляді загальної дози (D), поділеної на тривалість інфузії (T). Швидкість виведення в разі елімінації першого порядку - це загальна кількість препарату в організмі (C _ss Vd), що перевищує константу швидкості елімінації (k _el).

         \[DR= {C}_{ss}\cdot {V}_d\cdot{k}_{el}\]

         Тому концентрацію в плазмі в стаціонарному стані можна передбачити наступним чином:

         \[ {C}_{ss}=DR\over {V}_d {k}_{el}\]

         Пам'ятайте, що загальний зазор дорівнює константі швидкості ліквідації (k _el), що разів перевищує обсяг розподілу. Тому концентрація в плазмі при сталому стані (С _сс) прямо пропорційна швидкості введення (ДР) препарату і обернено пропорційна його загальному плазмовому кліренсу (Cl _T).

         \[ {C}_{ss}={DR\over {Cl}_T}\]

      3. Швидкість досягнення сталого стану залежить тільки від виведення періоду напіввиведення препарату. Половина рівня С _сс досягається в одному t _1/2, і близько 94% C _ss в чотирьох t _1/2.
      4. Через відставання в досягненні сталого стану при введенні постійної швидкості інфузії може бути надана навантажувальна доза для більш швидкого досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Доза завантаження може бути обрана для отримання кількості препарату в організмі, яка в кінцевому підсумку буде досягнута лише інфузією.

         \[Loading\ dose= {C}_{ss}\cdot {V}_d\]

         Принаймні на теоретичній основі концентрація в плазмі миттєво досягне терапевтичного рівня, і цей рівень буде підтримуватися. Зверніть увагу, що стаціонарний рівень, досягнутий при безперервній інфузії, визначається швидкістю інфузії і не залежить від розміру завантажувальної дози.

   2. Кінетика багаторазового дозування
      1. Зазвичай препарати вводять багаторазово для того, щоб зберегти їх терапевтичний ефект. У найпростішому випадку підтримуюча доза (D) дається з постійним інтервалом дозування (\(\tau\)) — [зверніть увагу, що це не те саме, що постійна часу,\(\tau\)]. Оскільки шлях введення може бути не в/в., кількість препарату, що потрапляє в системний кровотік, може становити деяку частку (F) дози. Якщо усунення відбувається за кінетикою першого порядку, в кінцевому підсумку досягається сталий стан. «Середній» Css в стаціонарному стані дорівнює частці поглиненої раз дозування швидкості ділиться на загальний кліренс, аналогічний С _сс від інфузії (див. Вище).

         \ [{C} _ss\ середнє = {({F\ cdot D\ над\ тау})\ над {Cl} _T} $

      2. Однак у разі повторного дозування, на відміну від інфузії, плазмові концентрації препарату коливаються протягом інтервалу дозування, в залежності від кінетики абсорбції та елімінації. Ступінь коливання концентрації в плазмі крові протягом інтервалу дозування збільшується зі збільшенням дози, інтервалу дозування, кліренсу і швидкості абсорбції.
      3. Якщо препарат вводять в/в (або де абсорбція швидка і повна), пікова концентрація в плазмі крові при стаціонарному стані (C _maxss) щодо піку після

         перша доза (С ₀) залежить від співвідношення періоду напіввиведення і інтервалу дозування (t _1/2/\(\tau\)).

      4. \[ {C}_{ {mass}_{ss}}={ {C}_0\over1-f}\]

         f - частка препарату, що залишилася в кінці інтервалу дозування.

         \[f=e^{ {-k}_{el}\cdot\tau}=e^{({-0.693\over {t}_{t/2}})\cdot\tau}=0.5^{\tau\over {t}_{1/2}}\]

         Кожен раз при введенні підтримуючої дози D концентрація в плазмі збільшується від C _min до C _max. Зниження від Cmax до Cmin регулюється t _1/2, так само, як і при одноразовому дозуванні. Ці зв'язки математично описуються як:

         \[ {C}_{ {min}_{ss}}+{D\over {V}_d}= {C}_{ {max}_{ss}}\]

         \[{D\over {V}_d}={C}_0\]

         \[ {C}_{ {min}_{ss}}+ {C}_0= {C}_{ {max}_{ss}}\]

         \[ {lnC}_{ {min}_{ss}}= {lnC}_{ {max}_{ss}}-({0.693\over {t}_{t/2}}\tau)\]

         

      5. Прогнозування Cmax і Cmin в стаціонарному стані може мати велике значення у випадках, коли терапевтична ефективність повинна підтримуватися при мінімізації ризику токсичних побічних ефектів. (Зверніть увагу, що описане вище «середнє» Css лежить між Cmaxss і Cminss, але це не математично еквівалентно їх арифметиці або геометричному середньому.) Терапевтичне вікно в режимі дозування - це діапазон ефективних, нетоксичних концентрацій в плазмі, що лежать між Cmax _ss і Cmin _ss. Якщо такі відомі, то режим дозування визначається наступним чином:

         \[Maintenance\ Dose = ( {C}_{ {max}_{ss}}- {C}_{ {min}_{ss}})\cdot {V}_d\]

         \[Dosing \ interval \ (\tau)=[ln{ {C}_{ {max}_{ss}}\over {C}_{ {min}_{ss}}}][{ {t}_{t/2}\over0.693}]\]

      6. Швидкість досягнення сталого стану визначається періодом напіввиведення (як при інфузії). Доза навантаження може бути використана для швидкого досягнення сталого стану концентрації; особливо важливо для препаратів з тривалим періодом напіврозпаду, оскільки досягнення сталого стану є повільним.

         \[Loading\ dose = {C}_{ {max}_{ss}}\cdot {V}_d\]

Час дії наркотиків

При певних умовах (кінетика першого порядку, оборотний ефект, однокамерна кінетика, в/в введення) період напіввиведення препарату і його порогову дозу для певного ефекту можна оцінити шляхом контролю дії препарату як функції часу після введення препарату. Дані, отримані з декількох доз, потім можуть бути оцінені шляхом вивчення тривалості заданого рівня ефекту як функції логарифма дози, як показано нижче. Нахил прямо пропорційний період напіввиведення; чим крутіше нахил (тобто збільшення тривалості зі збільшенням дози), тим довше період напіввиведення. Х-перехоплення вказує на журнал порогової дози; чим менше х-перехоплення, тим більша потенція препарату.

\[Duration\ of\ Action ={ {t}_{1/2}\over0.301}(Log\ Dose\ - Log\ Threshold\ Dose)\]