1.2: Вступ до фармакології

Препарат - це хімічний агент, який може впливати на живі процеси. Для цілей цього курсу ми в основному будемо говорити про малі молекули, які впливають на клітинні процеси. Більшість з них - це ксенобіотики (Gr. xenos - чужі) хімічні речовини, які не синтезуються організмом, а вводяться в нього ззовні. У цьому визначенні неминуче виникає певна неоднозначність: кисень або вода - це наркотик? Як щодо вітаміну С у склянці апельсинового соку? Як щодо ін'єкції вітаміну С для лікування цинги?

Фармакологія (Gr. pharmakon - препарат або отрута, логотипи - слово або дискурс) - це наука, що займається діями ліків на організм (фармакодинаміка) і долею ліків в організмі (фармакокінетика). Вона перетинається з аптекою, наукою про приготування ліків; значна його частина займається терапевтикою, лікуванням хвороб (якими б то не було засобами). Токсикологія - це галузь фармакології, яка займається «небажаним» впливом ліків на біологічні процеси (у випадку нервового газу поганий ефект може бути бажаним).

Для того щоб препарат подіяв, він повинен потрапити в організм і якимось чином розподілятися таким чином, щоб він потрапив до місця своєї дії. У більшості випадків місцем дії є високомолекулярний «рецептор», розташований в тканині-мішені. Більшість наркотичних ефектів носять тимчасовий характер, тому що в організмі є системи для детоксикації та ліквідації ліків. Ми зараз розглянемо ці питання в широкому обсязі і заглибимося в окремих лекціях. Як ви читаєте, зверніться до малюнка нижче:

Огляд фармакокінетики - «Що робить організм з препаратом»

1. Препарат може надходити в організм різними способами: у вигляді ротової рідини, таблетки або капсули; у вигляді вдихуваної пари або аерозолю; всмоктується через неушкоджену шкіру або слизову оболонку; вводять в м'язи, підшкірну клітковину, спинномозкову рідину або безпосередньо в кров. Як ми побачимо, фізичні властивості препарату і специфічний спосіб його приготування дуже впливають на швидкість всмоктування.
2. Якщо препарат вводять перорально і ковтати, він повинен всмоктуватися з шлунково-кишкового тракту в портальний кровообіг. Якщо він всмоктується зі шкіри, рота, легенів або м'язів, він піде безпосередньо в системний кровотік. Якщо препарат вводять безпосередньо в кров (наприклад, внутрішньовенна ін'єкція), 100% його доступне для розподілу по тканинам. Зазвичай це не стосується інших режимів адміністрування. Наприклад, препарат, який всмоктується через портальний кровообіг, повинен спочатку пройти через печінку, яка є основним місцем метаболізму ліків (біотрансформації). Тому деякі ліки можуть метаболізуватися до того, як він коли-небудь досягне системної крові. При цьому «перший прохід» метаболізму знижує біодоступність менш ніж до 100%.
3. Після того, як препарат потрапляє в кров, частина його може існувати як вільний препарат, розчинений у воді плазми. Деякі ліки будуть оборотно прийняті еритроцитами, а деякі будуть оборотно пов'язані з білками плазми. Для багатьох препаратів зв'язані форми можуть становити 95-98% від загальної кількості. Це важливо, оскільки це вільний препарат, який проходить клітинні мембрани і виробляє ефект. Це також важливо, оскільки пов'язаний з білками препарат може діяти як резервуар, який повільно вивільняє препарат і тим самим продовжує його дію.
4. Незв'язаний препарат може потім слідувати своєму градієнту концентрації і розподілятися в периферичні тканини. У деяких випадках тканина містить цільовий ділянку, а в інших тканина не вражена препаратом. Місця неспецифічного зв'язування виступають в якості подальших резервуарів для препарату. Цей загальний обсяг розподілу визначає рівноважну концентрацію препарату після зазначеної дози.
5. Тканинно-зв'язаний препарат врешті-решт знову потрапляє в кров, де він перфузує печінку і нирки. Печінка метаболізує більшість препаратів в неактивні або менш активні сполуки, які більш легко виводяться. Ці метаболіти і частина материнської сполуки можуть виводитися з жовчю і в кінцевому підсумку можуть виходити з організму в калі. Як варіант, частина препарату може бути знову реабсорбована, далі по шлунково-кишковому тракту (так званий ентеропечінковий цикл). Будь-який біотрансформований препарат, який не виводиться з жовчю, переходить назад в системний кровотік.
6. Батьківський препарат і метаболіти в крові потім можуть виводитися: більшість фільтруються ниркою, де частина піддається реабсорбції, а решта виводиться з сечею. Деякі препарати активно виділяються в ниркові канальці. Інший шлях виведення - легені: наркотики, такі як алкоголь та анестезуючі гази, усуваються цим шляхом. Менші кількості препарату усуваються в поті, сльозах і грудному молоці.
7. Біотрансформація іноді може виробляти метаболіти з великою активністю. Іноді ми вводимо батьківський препарат, який є неактивним (про-препарат) і тільки метаболіт має активність. [Чим це може бути корисно?]

Огляд фармакодинаміки - «Що робить препарат з організмом»

Як зазначено вище, більшість препаратів зв'язуються з конкретними рецепторами на поверхні або всередині клітин, але є багато інших клітинних компонентів і неспецифічних сайтів, які можуть служити ділянками дії наркотиків.

1. Вода може бути мішенню. Осмотичні діуретики, такі як манітол, не реабсорбуються нирками, а осмотична навантаження, яку вони створюють в ниркових канальцях, облігує втрату води. Проносні засоби на кшталт сульфату магнію працюють в кишечнику за таким же принципом.
2. Іони водню можуть бути мішенями. Хлорид амонію іноді використовується для підкислення сечі. При його прийомі всередину печінка метаболізує іон амонію до сечовини, тоді як хлорид виводиться з сечею. Втрата Cl- облігує втрату Н+ в сечі, при цьому рН знижується.
3. Мішенями можуть бути іони металів. Хелатуючі агенти, такі як ЕДТА, можуть використовуватися для зв'язування двовалентних катіонів, таких як Pb++. Іони металів найчастіше є лікарськими мішенями у випадках отруєння.
4. Ферменти є мішенями багатьох терапевтично корисних препаратів. Препарати можуть пригнічувати ферменти шляхом конкурентної, неконкурентної або незворотної блокади в місці зв'язування субстрату або кофактора. Глікозиди наперстянки підвищують скоротливість міокарда шляхом пригнічення мембранного ферменту, Na+-K+ - АТФази. Антимікробні та протипухлинні препарати зазвичай працюють, пригнічуючи ферменти, які мають вирішальне значення для функціонування клітини. Для того щоб бути ефективними, ці препарати повинні мати хоча б деякуселективну токсичність по відношенню до бактеріальних або пухлинних клітин. Зазвичай це означає, що в цих клітині існує унікальний метаболічний шлях або деяка різниця в селективності ферментів для загального метаболічного шляху. Прикладом цього є пригнічення синтезу фолатів сульфаніламідами. Ці препарати є ефективними антибактеріальними засобами, оскільки бактерії залежать від синтезу фолатів, тоді як господар цього не робить. Цей приклад буде детально висвітлений в одному з наших обговорень кейсів.
5. Нуклеїнові кислоти є мішенями для антиметаболітів і деяких антибіотиків. У випадку 5-фторурацилу сполука діє як підроблений замінник урацилу і стає включеною в несправну мРНК. Антисенс-олігонуклеотиди - ще один дуже специфічний спосіб втручання в обмежену частину генома.
6. Деякі препарати, як і загальні анестетики, як видається, діють шляхом неспецифічного зв'язування з мішенню високомолекулярного рецептора. Вважається, що ці препарати змінюють функцію мембранних білків, частково, порушуючи структуру навколишніх ліпідних мембран. Їх відсутність специфічності відбивається на дуже низьких хімічних структурних вимогах. Загальні анестетики включають такі хімічно різноманітні сполуки, як азот, ксенон, галогенізовані ефіри, і стероїди. Вони проявляють дуже мало стереоселективності, тобто немає помітних відмінностей в анестезуючої активності між енантіомерами.
7. Нарешті, у нас є препарати, які діють шляхом зв'язування з конкретними рецепторами. Як ви побачите в лекціях 2 і 6, ці препарати мають як високу структурну специфічність, так і стереоселективність, тобто відносно невеликі зміни хімічної структури можуть кардинально змінити активність цих препаратів.

Закінчимо з деякими важливими визначеннями. Це поняття, до яких ми повернемося неодноразово протягом усього курсу.

• Агоніст - це препарат, який зв'язується зі своїм «рецептором» і виробляє його характерний ефект. Препарат може бути повним агоністом або частковим агоністом, залежно від максимального ефекту, який він виробляє. Антагоніст зв'язується з рецептором, не викликаючи ефекту, тим самим перешкоджаючи діючій речовині отримати доступ. Антагоністи, як і інгібітори ферментів, можуть бути конкурентоспроможними, неконкурентними або незворотними.
• Доза-відповідь. Обов'язкова умова лікарського ефекту. Простіше кажучи, у міру збільшення дози препарату реакція повинна збільшуватися. [Що робити, якщо відповідь збільшується, а потім зменшується в міру підвищення дози?] Крива, що генерується, зазвичай сигмоїдальна, коли ефект будується проти дози журналу (доктор Стрічарц обговорить теоретичні основи для цього). Ефект може вимірюватися як градуйована змінна (зміна артеріального тиску, сила скорочення) або як квантова змінна (число мертвих/живих). Нахил кривої характерний для конкретного лікарсько-рецепторного взаємодії. Коли два препарати діють за одним рецепторним механізмом, ми очікуємо побачити дві паралельні криві реакції лог-дози.
• РЕД ₅₀. Медіана ефективна доза, або доза, яка виробляє відповідь у 50% суб'єктів. Якщо відповідь смерть (летальність) ми називаємо це LD ₅₀. EC50 відноситься до концентрації, а не дози. Подібні скорочення використовуються і для інших рівнів відгуку: ED ₉₉, LD ₁ і т.д.
• Потенція. Жахливо неправильно вживане слово - миряна громадськість використовує його як «ефективність». Потенція препарату відноситься до дози (фактично молярної концентрації), необхідної для отримання певної інтенсивності ефекту. [Зазвичай ми вказуємо ED50, чому?] Якщо ED50of препарату A і B є 5 і 10 мг, відповідно, відносна потенція А вдвічі більше, ніж B. Відносна потенція конкретно застосовується до порівняння препаратів, які діють за одним і тим же механізмом, і тому мають паралельні криві доза-відповідь.
• Ефективність. Також називається максимальною ефективністю або внутрішньою активністю. Це максимальний ефект, на який здатний препарат. Потужний препарат може мати низьку ефективність, а високоефективний препарат може мати низьку потенцію. Для клініциста ефективність набагато важливіша, ніж потенція (в межах). Кого хвилює, якщо таблетка містить 5 або 10 мг препарату?
• Спорідненість. Мається на увазі сила зв'язування між препаратом і рецептором. Кількісно визначається константою дисоціації kD (висвітлюється в наступній лекції).
• Вибірковість. Мається на увазі поділ між бажаним і небажаним ефектами наркотиків. В ідеальному випадку препарат повністю специфічний, а ефективна доза не викликає ніякого небажаного ефекту. Пеніцилін є прикладом високоселективного препарату, оскільки він працює спеціально, пригнічуючи синтез клітинної стінки, і (крім алергічних реакцій) він дуже мало впливає на клітини людини в нормальних дозах. На жаль, багато терапевтичних засобів, таких як дигоксин і теофілін, виробляють пов'язані з дозою побічні ефекти поблизу їх терапевтичного діапазону доз. Для деяких препаратів, таких як хіміотерапевтичні агенти раку, їх селективність є їх дозообмежуючою властивістю, тобто вони даються вбивати пухлинні клітини, поки вони не виробляють токсичність у нормальних клітині, а також.
• Лікувальне вікно. Для кожного препарату існує певна концентрація, яка ледве ефективна (ефективна концентрація) і деяка доза, яка ледве токсична (токсична концентрація). Між ними знаходиться терапевтичне вікно, де буде відбуватися найбільш безпечне і ефективне лікування.
• Терапевтичний індекс. Це співвідношення токсичних до ефективних доз на рівні 50% реакції: ТД ₅₀ /ЕД ₅₀. У дослідженнях токсикології тварин зазвичай це LD _{50/ED 50}. Іншим заходом, який іноді використовується, є певний коефіцієнт безпеки, який є TD _{1/ED 99.}