4.3: Вправа і мозок

Огляд

Протягом століть дослідники прагнули з'ясувати механізми, що стоять за аксіомою, що здорове тіло призводить до здорового розуму. В даний час було встановлено, що фізичні вправи, навіть серед мінімальних процедур вправ зобов'язань, мають цілий ряд надійних ефектів на мозок, таких як покращена пам'ять, настрій, когнітивне функціонування, пластичність та можливості навчання (Erickson et al., 2011; Spalding et al., 2011; Spalding et аль., 2013; Філліпс та співавт., 2014). Зокрема, фізичні вправи були залучені до антидепресивного впливу та протидії захворюванням або віковим психічним розладам та атрофії, таким як хвороба Альцгеймера або деменція (Laurin et al., 2001). Тим не менш, до недавнього часу посередники між фізичними вправами та його користю для здоров'я не були добре зрозумілі.

Однак було показано, що - всупереч віковому уявленню про те, що кількість нейронів у мозку залишається статичною після пренатального та неонатального розвитку - нові нейрони можуть генеруватися в мозку дорослого за допомогою процесу, відомого як нейрогенез, який може послабити згубні наслідки нейродегенерації ( ван Прааг та співавт., 1999). Це явище було пов'язане з фізичними вправами, причому значна частина подальшого нервового зростання відбувається в зубчастої звивині гіпокампу (Cotman and Berchtold, 2002). Оскільки гіпокамп має вирішальне значення для консолідації пам'яті та навчання, генерація нових нейронів та підвищена пластичність у цій області мозку можуть пояснити покращене пізнання та емоційний стан, що супроводжує фізичні вправи (Gandy et al., 2017; Trinchero et al. С., 2017). Крім того, попередні дослідження показали, що нейрогенез може також відбуватися в багатьох інших областях мозку, включаючи мигдалину та гіпоталамус, що може пояснити різноманітність переваг, отриманих від фізичних вправ (Fowler et al., 2008). Однак це дослідження не настільки велике або переконливе, як дослідження нейрогенезу гіпокампу, а також ступінь нейрогенезу відбувається в інших областях мозку настільки надійним, як у гіпокампі, за винятком нюхової цибулини (Cotman et al., 2007). Показано, що одна ключова молекула, нейротрофічний фактор мозку (BDNF), модулює нейрогенез і фізичні вправи, ймовірно, впливає на рівні BDNF для зміни областей мозку.

Фізичні вправи та нейрогенез гіпокампу

У гризунів широко продемонстровано та відтворюється нейрогенез гіпокампу як функція фізичних вправ. Щоб перевірити це, гризунам вводять бромодеоксиюрідин (BrDU), який позначає активно мітотичні клітини і включаються дочірніми клітинами, тим самим дозволяючи відстежувати поділ клітин (del Rio and Soriano, 1989). У деяких найбільш ранніх роботах у цій галузі було показано, що мишам дозволено добровільно займатися фізичними вправами на біговому колесі, виявляв посилений нейрогенез в зубчастої звивині. Використовуючи BrDU як молекулу відстеження, було помічено, що фізичні вправи не тільки збільшують проліферацію клітин-попередників у субкристаллитной зоні, але й збільшують рівень їх виживання в міру їх диференціювання та дозрівання (van Praag et al., 1999; Seri et al., 2001; для оглядів нейронних прабатьків та прогресування лінії див. Weissman et al., 2001; Seri et al., 2004; Göritz and Frisén, 2012).

Хоча вивчати нейрогенез, опосередкований фізичними вправами, у людини набагато складніше, є вагомі докази того, що нейрогенез відбувається в мозку дорослої людини, особливо в зубчастої звивині. Дійсно, було показано, що фізичні вправи збільшують розмір гіпокампу у дорослих людей (Erickson et al., 2011). За допомогою посмертного аналізу тканин хворих на рак, які вводили БрДУ, було показано, що зрілі нейрони гранул постійно генеруються з субкристаллитной зони навіть на пізніх стадіях життя (Eriksson et al., 1998). Цікаво, що учасникам цього дослідження не призначалися умови фізичних вправ, а оскільки вони були онкологічними хворими поблизу смерті, навряд чи вони брали участь у будь-якому режимі фізичних вправ. Це говорить про те, що гіпокамп має здатність генерувати нові нейрони в дорослому віці незалежно від фізичних вправ. Пізніші розділи цього огляду, однак, надають докази того, що фізичні вправи підкреслюють нейрогенез у людей та розглядають, як кількість фізичних вправ модулює ступінь нейрогенезу.

BDNF медіація нейрогенезу гіпокампалу

Враховуючи ці ранні висновки, що встановлюють зв'язок між фізичними вправами та нейрогенезом гіпокампа, дослідники звернулися до вивчення біологічних основ. Одним з найсильніших кандидатів для подолання розриву між фізичними вправами та нейрогенезом є BDNF, фактор росту, віднесений до сімейства нейротрофінів, широко виражений у мозку та всій решті центральної нервової системи (Salehi et al., 2003). Ранні дослідження цієї молекули виявили, що під час розвитку у мишей експресія BDNF є низькою під час пренатального розвитку, але потім збільшується протягом перших кількох тижнів після народження і досягає піку під час переходу від ембріонального до дорослого нейрогенезу (Bath et al., 2012). Це дає ключове уявлення про його потенціал для полегшення нейрогенезу, який потім викликав набагато більше дослідницького інтересу до його зв'язку з нейрогенезом.

BDNF

В цілому поліпептиди сімейства нейротрофінів життєво важливі для регуляції нервових процесів в нейрогенезі, таких як проліферація, диференціація, дозрівання та пластичність. У межах цієї родини BDNF проявляє найвищий ступінь експресії в мозку і в основному синтезується там під час фізичних вправ (Reichardt, 2006). BDNF також може потрапляти в мозок через вільно дифузірующій через гематоенцефалічний бар'єр (Pan et al., 1998; Mousavi and Jasmin, 2006). Крім того, під час фізичних вправ білки та їх метаболічні похідні, що виділяються з периферичних м'язів, таких як катепсин В та FNDC5/Irisin, також перетинають гематоенцефалічний бар'єр, щоб опосередкувати експресію BDNF у гіпокампі та подальше нейрогенез та поліпшення пам'яті (Wrann et al., 2013 ; Мун та ін., 2016). Дійсно, миші, які вводили фактори витривалості скелетних м'язів, мали підвищений рівень нейрогенезу гіпокампу та збільшення просторової пам'яті (Kobilo et al., 2010).

BDNF функціонує шляхом зв'язування з киназою рецепторів тропоміозину B (TrKB), яка значною мірою виражається в нейроні гіпокампа. Після зв'язування комплекс BDNF-TRKB служить місцем стикування численних сигнальних каскадів, каскадів фосфорилювання білків і систем вторинної сигналізації (Huang and Reichardt, 2003; Nykjaer et al., 2005; Yoshii і Константин-Патон , 2010). За допомогою цих шляхів (показано на малюнку\(\PageIndex{1}\)) BDNF може здійснювати значний регуляторний контроль над багатьма аспектами функції нейрона і тим самим впливати на те, як ці нейрони функціонують в цілому в межах гіпокампу.

Малюнок\(\PageIndex{1}\). Шляхи, які активує BDNF. Нейротрофічний фактор, похідний від мозку, активує TrKB через кілька сигнальних шляхів нижче за течією, таких як AKT, CaMK, RAS/RAF/MEK/ERK, що призводить до виживання клітин, росту та нейропластичності. BDNF активує стимуляцію TrKB за допомогою фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфатної 3-кінази (PI3K), а також активує білки, такі як Shc, Grb-2 та Gab-1. PI3K також активується шляхом зв'язування з Ras гомологом, збагаченим мозком глютамина трифосфату (Ras-GTP). Зображення з: https://doi.org/10.3389/fneur.2016.00094. Під CC 4.0

Вправа та вираз BDNF

До цих пір як фізичні вправи, так і BDNF були пов'язані зі збільшенням нейрогенезу. Подальші дослідження розширили це, щоб показати, що вправи на біговій доріжці у мишей та аеробні вправи у людей збільшують експресію BDNF, регулюючи експресію генів BDNF в гіпокампі (Kim et al., 2015). Цей процес значною мірою опосередкований нейромедіаторами та нейроендокринними системами, з великою літературою, що підтримує ацетилхолін (ACH) як ключовий регулятор (Knipper et al., 1994).

У мишей, дозволених добровільно займатися бігом на колесах, підвищення рівня мРНК BDNF в зубчастої звивині спостерігалося лише через кілька днів фізичних вправ (Neeper et al., 1995). Дивно, але ці рівні підтримувалися протягом декількох тижнів фізичних вправ і відповідали пропорційному збільшенню експресії білка BDNF (Russo-Neustadt et al., 1999). Однак, коли умови вправ доповнилися антитілами, що блокують TrKB, миші послабили можливості навчання за участю гіпокампу. Крім того, цим мишам також не вистачало синаптично-специфічних білків у гіпокампі, тим самим демонструючи, що сигналізація BDNF необхідна, щоб дозволити проявитися переваги фізичних вправ (Vaynman et al., 2004, 2006).

Дослідження також показали, що показники загальної якості здоров'я у людей дотримуються дозозалежної залежності від тривалості та інтенсивності фізичних вправ, з найкращими результатами, пов'язаними з помірними фізичними вправами (Larson et al., 2006). Подальша робота ілюструє, що миші демонструють більші поліпшення в навчанні на основі придбання та утримання в завданнях, залежних від гіпокампу, після тривалих вправ, а не коротших режимів фізичних вправ (Handschin and Spiegelman, 2008; Parachikova et al., 2008 ; Плугер та співавт., 2009). Було встановлено, що у мишей навіть за один сеанс вправ підвищувався рівень BDNF. Цей ефект, однак, посилився після періоду фізичних вправ у мишей, які регулярно займалися фізичними вправами, з підвищеною реакцією на рівні BDNF відносно мишей після всього одного сеансу фізичних вправ (Johnson et al., 2003; van Praag et al., 2005; Расмуссен та співавт., 2009). Відповідно до цих висновків є мета-аналіз 29 досліджень, що охоплюють 1,111 людських учасників, які аналізували рівні експресії BDNF у різних парадигмах вправ. Однак багато досліджень розглядали лише помірні фізичні навантаження, а кілька досліджень не повідомляли про рівень інтенсивності. Цікаво, що значні докази цього мета-аналізу свідчать про те, що люди також відчувають зв'язок доза-відповідь, в якій кожен сеанс фізичних вправ відповідає дозі підвищеної експресії BDNF. Крім того, було показано, що регулярні фізичні вправи в помірних кількостях збільшують величину вираження BDNF після окремих занять фізичними вправами (Szuhany et al., 2015).

Однак не існує ідеальної позитивної кореляції між кількістю та інтенсивністю фізичних вправ та рівнями експресії BDNF та наступними перевагами для здоров'я. Показано, що екстремальні вправи порушують ряд метаболічних та фізіологічних процесів і призводять до порушення когнітивних показників у людини (Aguiló et al., 2005). Оскільки кисень швидко метаболізується під час фізичних навантажень, активні форми кисню (РОС) природним чином виробляються як побічний продукт метаболізму. При виробництві на високих рівнях, наприклад, під час нападів інтенсивних фізичних вправ, РОС може призвести до окислювального пошкодження та підвищеної клітинної смертності як у гризунів, так і у людини (Radak et al., 2016). Помірний рівень фізичних вправ забезпечує систему антиоксидантного захисту людського організму, але екстремальні рівні фізичних вправ призводять до утворення більшої кількості ROS, ніж антиоксидантна система може захистити, тим самим дозволяючи їх накопичення як окислювальний стрес (Mastaloudis et al., 2001). Насправді, при обробці перекисом водню, потужним ROS, культури клітин гіпокампа, взяті у гризунів, показали зворотну залежність між рівнями експресії BDNF та концентрацією перекису водню (Kwon et al., 2013). Однак виробництво BDNF in vivo як функція виробництва ROS менш чітке і вимагає подальшого вивчення.

Не всі BDNF створені рівними

У людей є часті поліморфізми в гені BDNF, які, як правило, знаходяться на позиції 66, що перетворює валін в метіонін. Попередня робота на початку 2000-х років припускала, що якимось чином цей ген не працює добре у людей з шизофренією і що цей поліморфізм Met66 буде пов'язаний з порушеннями мозку, включаючи шизофренію.

Коли дослідники досліджували поліморфізми в гені та шизофренії та вплив на дисфункцію гіпокампу у дослідженні 641 осіб, про які повідомлялося в Cell 2003 Egan et al. когорти шизофренії, братів і сестер та нормальних людей були обстежені, щоб побачити, чи існують стосунки. Однак виявилося, що цей поліморфізм не мав різниці на навички когнітивного відкликання у осіб з шизофренією, але нормальні особи (тобто їхні брати і сестри), які не мали симптомів, показали різко зменшену пам'ять з мутацією Met66. Пізніші дослідження показали, що цей поліморфізм ускладнює вивільнення BDNF, тим самим впливаючи на здоров'я нейронів. Тож навіть якщо фізична особа здійснювала, немає гарантії, що буде випущено більше BDNF! Ефективність вправ буквально в ваших генах BDNF!

Ліцензія

Адаптовано з https://www.frontiersin.org/articles...018.00052/full