4.2: Мікробіом кишечника та мозок

дисбактеріоз

Як раніше було викладено в главі 1, стан мікробного дисбалансу всередині організму, відомий як дисбактеріоз, останнім часом пов'язаний з розвитком багатьох захворювань та розладів. До них відносяться ожиріння, колоректальний рак та серцево-судинні захворювання. Тому існує все більше і суттєвих доказів того, що гомеостаз мікробіоти кишечника є важливим для здоров'я людини. Фізичні вправи, дієта, вживання антибіотиків та особиста гігієна - все це важливі фактори підтримки цього балансу.

Існує кілька способів, за допомогою яких мікробіота кишечника взаємодіє з мозком. Компоненти бактерій, такі як ліпополісахариди, активізують вроджену імунну систему. При дисбактеріозі вроджена імунна система гіперактивна, що може спричинити запалення центральної нервової системи. Також виявлено, що деякі метаболіти бактеріального походження, такі як D-молочна кислота та аміак, мають нейротоксичну дію. Крім цих метаболітів, багато кишкових бактерій взаємодіють з мозком через вироблення нейромедіаторів, таких як серотоніну та дофаміну. Нарешті, мікробіота кишечника спілкується з мозком через блукаючий нерв, який з'єднує стовбур мозку з серцем, легенями та травним трактом (Galland, 2014).

Також було виявлено, що дисбактеріоз відіграє певну роль у кількох неврологічних та психічних розладах, таких як головний депресивний розлад, хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера. Багато з цих захворювань і розладів часто супроводжуються шлунково-кишковими розладами. У деяких випадках (наприклад, хвороба Паркінсона) можна викликати захворювання у здорової тварини, піддаючи її мікробіоті кишечника хворої людини. Було показано, що кишечник і мозок спілкуються двонаправлено, але ця ланка та механізм, що стоїть за ним, не повністю зрозумілі.

Тематичне дослідження: мікробіом кишечника, мозок та хвороба Паркінсона

Докази взаємодії між кишечником і мозком

Традиційно неврологічні захворювання вивчалися виключно через об'єктив проблем, що виникають всередині ЦНС, хоча беручи до уваги, що периферичні впливи були задіяні у виникненні та/або прогресуванні захворювань, що впливають на мозок. Один з цих периферичних впливів, який все більше зацікавлений у впливі мікробіома кишечника на мозок (Dinan and Cryan, 2015). Нові дані свідчать про двонаправлений зв'язок між кишечником і мозком при тривозі, депресії, ноцицепції та розладі аутистичного спектру (РАС).

На фізіологію та моторику шлунково-кишкового тракту впливають сигнали, що виникають як локально в кишечнику, так і з ЦНС, що свідчать про те, що така синергетична взаємодія може існувати. Нейромедіатори, імунна сигналізація, гормони та нейропептиди, що виробляються в кишечнику, можуть, в свою чергу, впливати на мозок (Selkrig et al., 2014, Wall et al., 2014), але все ще залишаються значною мірою невідомими.

Малюнок\(\PageIndex{1}\). (взято з відкритого коду https://www.jci.org/articles/view/76304/figure/3) Мережа спеціалізованих клітини-мішень/перетворювачів у стінці кишки функціонує як інтерфейс між мікробіотою та просвітом господаря. У відповідь на зовнішні та тілесні потреби мозок модулює ці спеціалізовані клітини всередині цієї мережі через гілки ANS (симпатичні та парасимпатичні/вагусні ефекти) та вісь HPA. Така модуляція може бути перехідною, наприклад, у відповідь на перехідні збурені, або тривалою, наприклад, у відповідь на хронічно змінений вихід мозку. Мікробіота знаходиться в постійному двонаправленому зв'язку з цим інтерфейсом через кілька мікробних сигнальних шляхів, і ця комунікація модулюється у відповідь на збудження мікробіоти або мозку. Інтегрований вихід кишкового мікробно-головного інтерфейсу передається назад в мозок за допомогою декількох аферентних сигнальних шляхів, включаючи ендокринні (метаболіти, цитокіни та молекули мікробної сигналізації) та нейрокрин (вагусні та спинномозкові аференти). Хоча гострі зміни цього інтерцептивного зворотного зв'язку можуть призвести до транзиторних функціональних змін мозку (інфекції шлунково-кишкового тракту), хронічні зміни пов'язані з нейропластичними змінами мозку. Потенційні методи терапії спрямовані на нормалізацію сигналізації зміненої мікробіоти в ENS і центральну нервову систему. FMT, фекальний мікробний трансплантат; ICC, інтерстиціальна клітина Кахаля.

Дослідження починають виявляти глибокий вплив мікробіоти на нейророзвиток та ЦНС (Sharon et al., 2016). Миші без мікробів (GF) та миші, що не містять антибіотиків специфічних патогенів (SPF), виявляють змінені в нейрогенезі гіпокампу, що призводить до порушення просторового та об'єктного розпізнавання (Möhle et al., 2016). Показано, що мікробіота кишечника регулює експресію рецептора 5-гідрокситриптаміну (5-HT1A), нейротропного фактора мозку (BDNF) та субодиниці рецепторів NMDA 2 (NR2A) (Bercik et al., 2011, Diaz Heijtz et al., 2011, Sudo et al., 2004). Мікробіота сприяє кишковому та циркулюючому виробленню серотоніну у мишей (Yano et al., 2015) та впливає на тривожність, гіперактивність та пізнання (Clarke et al., 2013, Diaz Heijtz et al., 2011, Neufeld et al., 2011, Selkrig et al., 2014).

Дисбактеріоз при нейродегенерації

Дисбактеріоз мікробіома людини повідомлялося у суб'єктів з діагнозом кількох неврологічних захворювань. Наприклад, виявлено, що кишкові мікроби, пов'язані з калом та слизовою оболонкою, відрізняються між особами з хворобою Паркінсона (ПД) та здоровим контролем, хоча незрозуміло, що це за зв'язок.

Особи з ПД також схильні проявляти запалення кишечника та порушення шлунково-кишкового тракту, такі як запор, які часто передують клінічним руховим дефектам протягом багатьох років (Braak et al., 2003, Verbaan et al., 2007). Одна теорія (гіпотеза Браака) припустила, що аберрантне накопичення αSyn спочатку ініціюється в кишечнику, а потім поширюється через блукаючий нерв до мозку в механізмі, який нагадує прионні захворювання, де інфекційні білки поширюються з однієї області в іншу (Del Tredici and Braak, 2008). Відмінною особливістю ПД є включення αSyn (альфа-синуклеїн), і вони з'являються на початку кишкової нервової системи (ENS) і глосоглоткового і блукаючого нервів (Braak et al., 2003, Shannon et al., 2012) .Цікаво, що ваготомізовані особи (де блукаючий нерв був хірургічним перерізом) знижується ризик для ПД (Свенссон та співавт., 2015). Це говорить про те, що є докази того, що в ПД зміна мікробіома кишечника може якимось чином спричинити нейродегенерацію в мозку, і що цей фактор рухається вздовж блукаючого нерва.

Як би ви це довели? Що потрібно було б зробити досліднику?

• Чи можуть бактерії кишечника регулювати характерний моторний дефіцит та патофізіологію синуклеїнопатій, таких як ПД?
• Чи необхідні зміни мікробіоти кишечника для сприяння патології αSYN, нейрозапалення та характерних рухових особливостей у правильній моделі миші?
• Спробуйте довести, що кишкові мікроби можуть відігравати критичну та функціональну роль у патогенезі синуклеїнопатій, таких як ПД.

Останні статті, які відповідали на всі вищезазначені рядки доказів, використовували мишей без мікробів для вивчення впливу мікробіоти кишечника на мікрогліальну активацію в мозку. Крім того, встановлено, що кишкові бактерії модулюють активацію мікроглії під час вірусної інфекції шляхом вироблення мікробних метаболітів, а саме коротколанцюгових жирних кислот (SCFA). Щоб вирішити, чи впливають SCFA на нейроімунні реакції в мишачій моделі ПД, тварин обробляли сумішшю SCFA ацетату, пропіонату та бутирату (тоді як тварини залишалися мікробіологічно стерильними). Ці результати продемонстрували, що мікробіом кишечника та зміни мікробіома кишечника можуть змінити виробництво SCFA, що, в свою чергу, може сигналізувати про зміну мікроглії мозку, і що це може бути механістичним зв'язком між мікробіомами кишечника, активацією імунної системи та пошкодженням мозку.

Основний вплив збурень мікробіоти кишечника на мозок може відбуватися в періоди меншої різноманітності та нестабільності мікробіоти кишечника (немовлята та люди похилого віку) та під час розвитку мозку (перинатальний та дитячий період). Під час пренатального періоду мозок, що розвивається, спочатку піддається впливу метаболітів материнської кишки і може піддаватися впливу внутрішньоутробних мікробів. Під час народження мікробіота кишечника новонародженого формується материнською вагінальною (або шкірною) мікробіотою (розглянутою раніше). Незважаючи на те, що можливість того, що пре- та постнатальний вплив на мікробіоту може вплинути на розвиток мозку, інтригує, у людей не проводилося жодних досліджень, що характеризують вплив модуляції материнської мікробіоти на розвиток мозку плода та наслідки такої модуляції у дорослих, які можна підозрювати. при захворюваннях аутистичного спектра. Знову ж таки, інтригуюче розглянути можливості, пов'язані з літніми змінами мікробіома кишечника та початком нейродегенеративних станів, але необхідні подальші дослідження в цій захоплюючій новій галузі досліджень неврології.

Посилання

1. Галланд Л. Мікробіом кишечника і мозок. Журнал лікарської їжі, 12, 1261-1272.