2.3: Демієлінізуючі захворювання з акцентом на розсіяний склероз

Last updated
Save as PDF

Page ID: 72918

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Мієлін виробляється з клітинних мембран або клітин Шванна (для нейронів в ПНС), або олігодендроглії/олігодендроцитів (для нейронів ЦНС). Таким чином, мієлін збагачений мембранними ліпідами і білками, які знаходяться всередині цих клітин. Зазвичай мієлін функціонує для збільшення провідності нервових клітин за рахунок збільшення біофізичної властивості мембранного опору (тобто протікання мембрани нейронних клітин). Мієлін зменшує герметичність мембрани, запобігаючи відкритим каналам і, як наслідок, збільшуючи, наскільки далеко пройде один електричний імпульс всередині аксона. Важливо, що це також збільшує, наскільки швидко потенціал дії буде рухатися вниз по аксону - мієлін значно збільшує швидкість провідності нейрона (рис\(\PageIndex{1}\).).

зображення
Малюнок\(\PageIndex{1}\) . Показано біофізичні змінні, що визначають постійну довжини, включаючи герметичність мембрани (Rm) та внутрішній діаметр (Raxial). Мієлін збільшують Rm, щоб збільшити як постійну довжину, так і, отже, швидкість провідності.

Мієлін допомагає нейронам обдурити

Різні фактори допомагають визначити, наскільки швидко потенціал дії рухається вниз по аксону (називається швидкістю провідності). Біофізичні особливості нейрона, включаючи те, наскільки великий його аксональний діаметр та герметичність мембрани, допомагають вченим визначити те, що відомо як довжина або космічна константа (лямбда або λ) для кожного нейрона. Чому важлива ця величина λ? λ прямо пропорційна швидкості провідності - тому фактори, що визначають λ, також визначають швидкість провідності нейрона. Не будемо забувати - швидкісні відчуття всередині ЦНС та мозку, і чим швидше сигнал туди потрапляє, тим більше це подобається мозку.

Ще одна причина мієлінізації включає в себе багато нейронів, тому простір є премією. Хоча константа довжини обернено пов'язана з аксональним діаметром (тобто аксони більшого діаметра мають більші константи довжини), нам потрібно упакувати якомога більше нейронів у невеликий простір. Таким чином, всередині мозку швидша комунікація означає, що мієлінізація є ключовою.

Великі хребетні нервові волокна загорнуті в мієлінові оболонки, утворені центральними олігодендрогліальними клітинами або клітинами Шванна на периферії, але мієлін лише обгортає аксон у певних місцях. Мієлін переривається через регулярно розташовані проміжки часу, або вузли. Це допомагає нейрону, тому що під час поширення потенціалу дії збуджуючий сигнал перескакує з одного вузла на інший, і ми називаємо цю рятувальну провідність, яка m набагато швидше, ніж пасивне електронне поширення. Крім того, мієлін також допомагає Rm (протікання або опір мембрани), оскільки він направляє лише чутливі до напруги Na ⁺ канали на висококонцентровані ділянки, відомі як вузли Ранв'є (рис\(\PageIndex{2}\).). Таким чином, багато в чому мієлін допомагає нейрону «обманювати», обмежуючи негерметичність (тобто відкриті канали до певних областей). Як показано на рис\(\PageIndex{2}\)., Перед гліальною оболонкою натрієві канали розподіляються рівномірно, причому при низькій щільності. У момент гліальної оболонки, але до утворення компактного мієліну, на ділянках розвиваються пухкі скупчення натрієвих каналів, які з часом стануть вузлами. Після утворення компактних мієлінових і зрілих паранодальних аксон-гліальних клітинних з'єднань встановлюються чітко виражені вузлові скупчення напружених натрієвих каналів, а натрієві канали усуваються з мембрани аксона під мієліновою оболонкою.

Малюнок\(\PageIndex{2}\). Мієлінізація направляє негерметичність до вузлів Ранв'є. Під час розробки залежні від напруги Na+ канали виявляються по всій довжині аксона. У міру того, як відбувається мієлінізація, ці канали закритого типу напруги (а отже, і негерметичність) локалізуються тільки на вузол (частина c).

Демієлінізуючі захворювання поширені - і в Канаді розсіяний склероз вражає багатьох

Демієлінізуючі захворювання залишаються одним з найпоширеніших розладів, де уражаються дорослі особи від 1:500 до 1:1000 у Північній Америці, але ці захворювання, як правило, вражають жінок частіше, ніж чоловіків. Як випливає з назви, в межах цих захворювань мієлін, описаний вище, втрачається, а аксони, які раніше були мієлінізовані, більше не мають мієліну, змінюючи швидкість їх провідності.

Розсіяний склероз: огляд

У межах цього захворювання мієлін руйнівно видаляється з навколо аксона, що уповільнює нервові імпульси. Оскільки аксони демієлінізовані, це призводить до запальних плям, які називаються ураженнями, і вважається, що цей розлад є аутоімунним захворюванням. У міру прогресування захворювання знищуються олігодендроцити і, в кінцевому рахунку, самі аксони. Є дуже вагомі докази того, що руйнування викликано селективною активацією клітинної імунної системи і запальних молекул.

Потенційні причини і теорії

В даний час немає відомої причини розсіяного склерозу, хоча було висунуто багато різних гіпотез. Дивно, але не існує відомих асоціативних генів, які були причетні до спричинення розсіяного склерозу, і вчені вважають, що може існувати складна взаємодія між генами та факторами навколишнього середовища для вироблення демієлінізації, що спостерігається при розсіяному склерозі. Найбільш поширені теорії щодо причини (причин) розсіяного склерозу включають:

Вірусна інфекція та результуюча аутоімунна реакція, де докази експериментальних моделей алергічного енцефаломієліту миші свідчать про
Генетичні фактори: успадкована схильність, можливо, через імунну систему, хоча мутація в гені не виявлена
Екологічний фактор (и), який може працювати з генетикою, такими як низький рівень вітаміну D або куріння.

Хоча це добре характерний розлад, ми все ще не знаємо багато про його причини.

Діагностика, втрата функцій та патологія

Зазвичай людина з демієлінізацією при розсіяному склерозі може мати функціональний дефіцит, що виникає внаслідок зниження швидкості провідності, що може включати втрату зору, різні атипові відчуття на периферії та результати МРТ, які включають гіперінтенсивності, яскраві плями на структурних МРТ ( Мал\(\PageIndex{3}\).), навколо таких ділянок, як бічний шлуночок, зоровий нерв, стовбур мозку, спинний мозок, мозочок і інші області.

Розсіяний склероз також представляє себе по-різному, включаючи гострі фази, де стан був пов'язаний з рецидивуванням/ремітуючим, де симптоми можуть не з'являтися протягом періодів часу, і хронічної фази, яка пов'язана з прогресуючими формами розсіяного склерозу, де індивід прогресуюче погіршується, а симптоми стають більш важкими.

Малюнок\(\PageIndex{3}\). МРТ зображення, що показують білі гіперінтенсивності в різних областях мозку людини, яка відчуває симптоми розсіяного склерозу. (А) Корональний зріз, що показує ураження периферичної білої речовини. (B) Сагітальний зріз, що показує великі перивентрикулярні ураження. (C) Осьовий зріз, що показує як перивентрикулярні, так і периферичні ураження білої речовини. (D) Випадок, коли важка атрофія призвела до того, що помилкові спрацьовування середньої лінії не були видалені, оскільки вони були далі від середньої лінії, ніж очікувалося. Зображення з: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4731385/ Під CC від 4.0.

Тваринні моделі розсіяного склерозу

Експериментальний аутоімунний енцефаломієліт (ЕАЕ): одна з найбільш вивчених моделей аутоімунних захворювань. Ця модель виробляє запалення як головного, так і спинного мозку. Це хороша модель валідності для розсіяного склерозу, оскільки, як вважають, EAE опосередкований Т-клітинами і може бути індукований у багатьох моделям тварин після імунізації мієліновим специфічним білком, таким як основний білок мієліну (MBP) або протоліпідний білок (PLP) у повному ад'юванті Фрейнда (або CFA), який допомагає виробляють специфічну імунну відповідь). Протягом тижнів у тварин розвивається клітинна запально-клітинна інфільтрація мієлінових оболонок центральної нервової системи, що призводить до демієлінізації або паралічу (рис\(\PageIndex{4}\).).

Ілюстрація процесу індукування запальної реакції у миші для вироблення ЕАЕ як моделі розсіяного склерозу.
Малюнок\(\PageIndex{4}\). Індукція запальної реакції на вироблення ЕАЕ як моделі розсіяного склерозу.

Купризонова модель розсіяного склерозу

Лікування купризоном є однією з найбільш часто використовуваних моделей розсіяного склерозу, індукованих токсинами. Інші токсини, такі як лізолецитин або бромід етидію, вимагають стереотаксичних мікроін'єкцій в області мозку і призводять лише до локалізованої вогнищевої демієлінізації, але моделі купризону вигідні тим, що пероральне введення купризону виробляє глобальний збиток. Після прийому купризону миша часто виявляє порушення двовалентного іонного гомеостазу (Cu ²⁺^{, Zn 2+}) і призводить до втрати активності супероксиддисмутази Cu-Zn в таніцитах мозку, що призводить до вироблення активних форм кисню (ROS), які активують макрофаги M1 в мозку для збільшення виробництва і вивільнення прозапальних молекул, як зазначено на малюнку\(\PageIndex{5}\).

Малюнок\(\PageIndex{5}\). Мишача модель демієлінізації при розсіяному склерозі, що підкреслює активізацію запального процесу.