4.4: Розподіл втручань в рамках судового розгляду

4.1 Рандомізація та «сліпота»

Після того, як потенційне втручання було показано як безпечне та прийнятне для використання у людей та встановлено графік доз, слід проводити випробування для кількісної оцінки користі, пов'язаної конкретно з досліджуваним втручанням, порівняно з деякими іншими втручаннями, намагаючись виключити заплутаний ефект інших змінних. Найкращий спосіб виключити потенційні наслідки інших факторів - як тих, які вже відомі як змішувачі, так і ті, які є заважаючими, але, як відомо, не є такими, - це базувати рішення про розподіл щодо того, яке втручання застосовується до конкретної особи або групи, на випадковому процесі. Включення рандомізації до судового розгляду є надзвичайно важливим питанням дизайну (див. Розділ 11).

Випробування рандомізованого втручання максимально наближене до суворого наукового експериментального дослідження за участю людей, як це можливо досягти етично. Основними конструктивними особливостями дослідження рандомізованого дослідження є:

1. щоб уникнути упередженості при призначенні альтернативних втручань, всі прийнятні учасники випробувань повинні бути присвоєні випадковим чином до груп альтернативного лікування. Це включає в себе два кроки; перший - відбір учасників на основі заздалегідь встановлених критеріїв прийнятності, а другий - процедури рандомізації повинні гарантувати, що кожен учасник має однакові шанси отримати певну процедуру втручання
2. щоб уникнути упередженості в оцінці кінцевих точок випробування, коли це можливо, особа (и), яка оцінює результати заходів, не повинна знати, до якої групи втручання був призначений учасник (тобто засідатель повинен бути «сліпим» до групи втручання)
3. щоб уникнути упередженості в поведінці або звітуванні учасника, коли це можливо, учасник також повинен бути «сліпим» (тобто призначення групи втручання не повинно бути відомим учаснику).

Якщо ні асесор, ні учасник не знають про розподіли втручання, судовий процес вважається «подвійним сліпим». Якщо тільки засідателі (або, рідше, тільки учасники) знають про асигнування, судовий процес називається «односліпим». Для ситуацій, в яких немає відомого ефективного лікування або профілактичного методу, слід використовувати якийсь плацебо, якщо потрібно забезпечити подвійне сліплення. Підхід «подвійного сліпого» є ключем до усунення упередженості в оцінці впливу втручання, і, де це можливо, слід використовувати дизайн «подвійного сліпого». Іноді це неможливо через характер процедури втручання, наприклад, коли участь у сеансах медичної освіти порівнюється з відсутністю втручання, або де хірургія шийки матки порівнюється з медикаментозним лікуванням раку шийки матки. Але навіть якщо постачальники втручання повинні знати завдання, особа, яка оцінює результат судового процесу, повинна залишатися «засліпленою», якщо це можливо. Чим чіткіше визначено і об'єктивніше підлягає виміру результат, тим менш критичним стає забезпечення засліплення асессора. Наприклад, до тих пір, поки є повне встановлення всіх смертей у всіх обіймах судового процесу, сліпота навряд чи буде важливою у випробуванні зі смертністю як кінцевою точкою. Аналогічно, чим менше шансів на пацієнта впливати знання про те, яке втручання вони отримали, тим менш важливим є їх засліплення.

4.2 Одиниця застосування втручань

Різні заходи можуть застосовуватися як до окремої особи, так і до груп осіб, таких як кожен у сім'ї чи домогосподарстві, кожен, хто працює в певній компанії, або до кожного в громаді. Одиниця для рандомізації зазвичай повинна змінюватися паралельно з цим. Вибір підрозділу для застосування втручання залежить від характеру втручання, адміністративного методу його застосування та мети, для якої застосовується втручання. У статистичному плані найбільш ефективною конструкцією, в більшості обставин, є використання індивіда як одиниці застосування, і це має бути дизайн вибору, якщо немає вагомих підстав для домашнього або спільного (групового) застосування та рандомізації. Існує чотири основні причини застосування втручання до групи, а не індивідуально.

По-перше, розподіл груп є доречним, коли за своєю природою втручання повинно застосовуватися до всіх у групі, таких як усі, хто живе в географічній зоні, на робочому місці, школі чи громаді. Приклади включають більшість змін навколишнього середовища та багато заходів боротьби з переносниками. Це також стосується багатьох освітніх або медичних заходів, які, хоча вони можуть бути здійснені на індивідуальному рівні, ймовірно, перекинуться або «забруднити» інших людей, які живуть у тій самій громаді.

По-друге, може бути логістично простіше адмініструвати втручання групам, а не на індивідуальній основі. Іноді адміністративно простіше та/або прийнятніше рандомізувати домогосподарством чи селом, а не індивідуальним. Крім того, при індивідуальній рандомізації ліків, наприклад, може виникнути ризик того, що люди поділяють ліки в домашніх господарствах чи селах.

По-третє, якщо метою застосування втручання є зменшення передачі інфекції паразитами, наприклад, відповідною одиницею застосування буде «зона передачі», тобто область, в якій люди (і, де це доречно, переносники та проміжні господарі) можуть взаємодіяти та ділитися спільним басейн паразитів. Факторами, що мають важливе значення при визначенні таких зон, можуть бути дальність польоту векторів і руху людей, векторів і проміжних господарів. Щоб зменшити обмін («забруднення») між зонами передачі, може бути корисним мати інтервенційні буферні зони, які не беруть участі в дослідженні. Однак для багатьох захворювань розмір зон передачі може бути важко визначити і може змінюватися з часом.

Деякі втручання можуть застосовуватися до окремих осіб, але з розрахунком, що може вплинути на передачу, шляхом застосування їх до високої частки осіб у громаді, що виходить за рамки ефекту, який буде досягнутий безпосередньо всередині осіб, які отримали втручання (для наприклад, через «стадний імунітет»). Обсяг охоплення, необхідний для отримання таких наслідків, залежить від епідеміологічних обставин, наявності інших заходів контролю та типу запроваджуваного втручання. Наприклад, використання вакцини проти малярії для зменшення передачі малярії в деяких районах Африки, де хвороба є «голоендемічною», може вимагати настільки близького до повного охоплення, що така мета не буде серйозно розглядатися. Однак в інших районах Африки, де хвороба набагато менш поширена, досягнення високого охоплення високоефективною вакциною може бути достатнім для переривання передачі.

Для деяких видів процедур втручання, коли сама процедура забезпечує індивідуальну користь, наприклад, івермектин при лікуванні онхоцеркозу, ще одним важливим питанням є те, чи забезпечує зменшення передачі користь, на додаток до індивідуальних скорочень захворювання/смертності. Пробні конструкції для демонстрації цієї додаткової вигоди, ймовірно, будуть складними.

Четвертою причиною застосування втручань до групи чи спільноти як одиниці було б випробування, що включають втручання вже доведеної ефективності в окремих осіб, але для яких доставка може бути більш ефективно здійснена на основі групи або громади. Судовий розгляд може складатися з порівняння різних систем доставки. Як правило, кінцевий результат, бажаний у цьому типі випробувань, базується на критеріях економічної ефективності. Тут питання полягало б у тому, чи можна досягти більшого зменшення захворювань за певні витрати (або, альтернативно, таке ж зменшення захворювань за менші витрати) за допомогою системи розподілу на базі громади, ніж звичайними індивідуальними методами розподілу. Багато типів систем розподілу на основі громад вимагають дослідження участі громади. Основні принципи, що беруть участь у дослідженнях участі громад та дослідженнях економічної ефективності, описані в розділах 9 та 19 відповідно.

Коли групова рандомізація прийнята, ефективність конструкції може бути покращена, гарантуючи, що групи, виділені для різних втручань, були максимально схожими щодо факторів ризику для результатів, що цікавлять, за відсутності втручання. Іншими словами, існує «баланс» між ризиками результатів інтересу між випробувальними озброєннями. Коли існує велика кількість одиниць, які потрібно виділити, сама рандомізація забезпечить порівнянність, але зазвичай, коли громади чи інші групи є одиницями, які потрібно рандомізувати, кількість одиниць відносно невелика, і рандомізація може залишити значні відмінності між групами в різних руках . У аналізі можуть бути зроблені спроби, щоб дозволити ці відмінності, але переконливість результатів може бути зменшена, якщо висновки залежать від великих статистичних маніпуляцій з результатами дослідження. Більш ефективним підходом до підвищення порівнянності груп у різних руках є розшарування груп на «блоки», що мають аналогічні основні ризики попереднього втручання результату захворювання, про який йде мова, і рандомізувати в кожному блоці. Стратифікація повинна бути або з точки зору змінних, які сильно пов'язані з ризиком досліджуваного результату, або з точки зору самого цього ризику. Наприклад, під час випробувань заходів проти малярії, в яких села повинні бути рандомізовані, села можуть бути стратифіковані відповідно до їх досудової поширеності малярії або рівня захворюваності, якщо така інформація є, і рандомізації, здійсненої в межах кожного з цих верств. Екстремальний тип стратифікації - це коли кожен «блок» включає таку ж кількість груп (наприклад, сіл), як і зброю випробування, причому кожне село в кожному «блоці» має однаковий рівень малярії. Потім одне село в кожному кварталі випадковим чином виділяється для кожного втручання (див. Також главу 11, розділ 3).

Альтернатива стратифікації, коли кількість доступних одиниць для простої рандомізації або навіть для стратифікації занадто мала, відома як «обмежена» або «обмежена» рандомізація. Припустімо, що є 20 сіл, які потрібно рандомізувати. Оцінюються всі можливі комбінації десяти проти десяти сіл, і вибираються лише ті комбінації з хорошою базовою порівнянністю між двома наборами сіл. Далі, одна з шорт-лістингових комбінацій вибирається випадковим чином, і один з двох наборів з десяти сіл випадковим чином вибирається, щоб стати групою інтервенцій (Moulton, 2004). Приклад використання цього підходу наведено в Sismanidis et al. (2008). Див. також Глава 11, розділ 3.3.

Часто хороша інформація про розподіл результатів заходів буде недоступна у дослідного населення. За таких обставин слід розглядати базові дослідження для отримання необхідної інформації. Іноді, як альтернатива, повинні бути використані сурогатні заходи (тобто заходи, які, як вважають, тісно корелюють з показниками результату, що становлять основний інтерес). При відсутності детальних даних про чисельність населення в якості стратифікаційних характеристик можуть використовуватися географічна близькість і соціально-економічний рівень. Таким чином, якщо в якості одиниці рандомізації обраний невеликий географічний район, загальна дослідна площа буде розділена на регіони, що містять невелику кількість відносно однорідних одиниць і, в межах кожного регіону, рівну кількість одиниць, виділених кожному лікувальному плечу.

4.3 Конструкція «Ступінчастий клин»

Питання етики рандомізації представлено в гострій формі в ситуаціях, коли попередні дослідження, можливо, з використанням короткострокових кінцевих точок або більш інтенсивного втручання, ніж це можливо на основі населення, вказують на те, що втручання, ймовірно, буде корисним. Утримання втручання з боку тих, хто перебуває в одному з рук лікування протягом усього судового розгляду, може бути визнано неприйнятним. Крім того, деякі особи чи організації мають властиву, якщо ірраціональну, недовіру до рандомізації, турбуючись, що це «експерименти» (що, звичайно, це!) або навіть «поводження з людьми, як до лабораторних тварин». Такі позиції можуть унеможливити прийняття прямої конструкції RCT. Підхід, який може бути прийнятий у цій ситуації, - поетапне введення втручання на груповій основі, поки не буде охоплена вся цільова популяція. Щоб уникнути упередженості, порядок, в якому групам надається втручання, повинен бути рандомізований, а кількість груп не повинна бути занадто маленькою - принаймні шість, бажано багато більше. Цей підхід вперше був використаний у Гамбії для оцінки довгострокових наслідків вакцинації проти вірусу гепатиту В (HBV) (Гамбійська дослідницька група гепатиту, 1987). Недавнім прикладом цієї конструкції було випробування в Гані для оцінки впливу на дитячу смертність лікування лихоманки за допомогою протималярійних препаратів, з або без лікування антибіотиками (Chinbuah et al., 2012). Інші приклади наведені в Brown and Lilford (2006).

Пробна конструкція проілюстрована на малюнку 4.1. Цей тип конструкції отримав назву «ступінчастий клин». Потужність такого підходу, порівняно з простим виділенням груп на ті чи інші лікувальні руки, становить близько 75— 80%, залежно від кількості груп. До стратифікації та блокування відносяться ті ж міркування, що і в конструкціях статичного розподілу.

У ході випробувань у Гамбії вакцина проти гепатиту В була введена в звичайну програму вакцинації дітей протягом 4 років. Порядок, в якому різні бригади вакцинації (їх було 17 на момент планування випробування) почали використовувати вакцину, був випадковим. Наприкінці 4 років існувала когорта дітей, які отримали вакцину, та когорта, яка цього не мала. Ці когорти слідують для порівняння частоти захворюваності на рак печінки та хронічні захворювання печінки. Наприкінці 4-х років всі бригади вакцинації приступили до вакцинації дітей, тому були вакциновані наступні когорти дітей. Це поетапне введення втручання імітувало спосіб введення багатьох державних втручань, але ключова особливість випадкового порядку введення втручання через «кластери» (в даному випадку бригади вакцинації) принесла вирішальну користь зменшення потенціалу для випробування, що виробляє упереджені результати.

Рисунок 4.1 Конструкція випробування «ступінчастого клина», яка використовується для оцінки впливу вакцинації проти гепатиту В на рівень раку печінки у Гамбії.

4.4 Інші підходи до виділення втручань

Розподіл втручань окремим особам на основі випадкової схеми є найкращим підходом до суворого виключення потенційного зміщення впливу інших факторів. Однак часто використовуються ненордомізовані конструкції. Наприклад, загальним підходом є дизайн «до - після» або «до - після», в якому частота або поширеність досліджуваного захворювання порівнюються до і після застосування втручання, і робиться спроба віднести будь-яку різницю до ефекту втручання. Цей підхід має важливі обмеження, оскільки може бути неправильним припускати, що за відсутності втручання рівень захворювання залишався би колишнім. Багато захворювань, і особливо паразитарного або інфекційного походження, сильно різняться за захворюваністю та ступенем тяжкості з року в рік та від місця до місця, з причин, які не повністю вивчені. Звичайно, зміни клімату (наприклад, температура та опади) можуть мати глибокі наслідки. Деякі захворювання демонструють помітне зниження (або збільшення) з часом у деяких громадах (наприклад, туберкульоз та малярія), і іноді їх неможливо передбачити заздалегідь або навіть пов'язати з будь-яким очевидним конкретним фактором. «До і після» оцінки втручань у таких ситуаціях можуть вводити в оману. Крім того, не рідкість, що методи, що використовуються для встановлення результатів випробувань, змінюються з плином часу, або з точки зору фактичного методу збору даних, або особи чи організації, що здійснюють збір даних, змінюються, і вони виробляють систематично різні результати.

Іншим часто використовуваним підходом є застосування втручання в одній громаді, а не в іншій, і приписувати будь-яку різницю в захворюваннях між двома громадами як через втручання. Це також може бути дуже оманливим, оскільки зміни, можливо, відбулися в одній громаді, але не в іншій, з причин, які не мали нічого спільного з втручанням. Випадкове, а не цілеспрямоване, розподіл втручання в одну з двох громад не має ніякого значення для цього.

Найпоширеніша причина, яка висувається для використання невипадкового розподілу між групами втручання, полягає в простоті конструкції та адміністративної легкості. Такі підходи також здаються легше пояснити чиновникам та отримати громадське визнання. Обґрунтування рандомізації важко повідомити навіть іншим вченим, але аргументи на користь рандомізації, як зазначено в розділі 4.1, надзвичайно сильні, і неприйняття такого підходу часто призвело до досліджень, з яких були зроблені помилкові висновки.

Існують, однак, ситуації, коли виділення не можуть бути зроблені на рандомізованій основі. Бувають випадки, коли переваги втручання виявляються настільки зрозумілими, що належним чином рандомізоване дослідження не може бути розглянуто, або коли втручання або пакет вже піддавалися рандомізованим випробуванням і масштабується в звичайних умовах. Цінність втручання потім повинна бути оцінена шляхом порівняння ситуації до і після його введення, або за допомогою досліджень кейс-контролю після введення втручання (Smith, 1987). Хоча раніше проти після досліджень страждають від основних обмежень, описаних раніше в цьому розділі, правдоподібність висновків судового процесу може бути збільшена, намагаючись виключити альтернативні причини, чому зміни могли відбутися (Bonell et al., 2011; Victora et al., 2004). По-перше, якщо це можливо, дані слід збирати не один раз, як до, так і після введення втручання (іноді його називають дослідженням часових рядів). Це дозволяє перевірити, чи результат інтересу ще не знижувався з тією ж швидкістю до початку втручання, і що будь-яке зниження після введення втручання було послідовно присутнім, а не лише там в один момент часу. По-друге, слід провести порівняння з часовими тенденціями рівня захворювань у сусідніх популяціях, де втручання або пакет втручань не було здійснено, та/або в країні чи регіоні країни в цілому. По-третє, різкість, з якою відбуваються зміни рівня захворювань, повинна відповідати тому, що може бути розумним очікувати від втручання та пов'язаної зі швидкістю введення втручання для всієї популяції. По-четверте, знання та запис можливих заплутаних змінних у періодах до і після або в популяціях, які порівнюються в нереандомізованому дослідженні, також може допомогти інтерпретації відмінностей. Наприклад, у дослідженні, в якому метою є зменшення передачі лімфатичного філяріозу шляхом лікування людської популяції протифіляріальними препаратами, може бути здійснений моніторинг популяції переносників на предмет змін щільності та інфекційності.

Визнаючи ці винятки з використання рандомізації як основи виділення, такі дослідження не мають строгості рандомізованої конструкції, і будь-які висновки, зроблені з них, повинні розглядатися з певною обережністю. Доцільно думати про існування ієрархії доказів з досліджень втручання, при цьому (1) добре розроблені та добре проведені РКТ надають найсильніші докази, а потім (2) квазіекспериментальні дослідження, в яких існує подібна сучасна група порівняння, але отримання втручання не було виділено випадковим чином, а потім (3) неекспериментальні конструкції, в яких немає аналогічних, сучасних груп порівняння, таких як раніше - після, тимчасові ряди або після тільки конструкції, описані раніше в цьому розділі. Офіційні вказівки були розроблені робочою групою GRADE (Guyatt et al., 2008) (< http://www.gradeworkinggroup.org >) для ранжування якості доказів щодо впливу втручання на основі різних видів досліджень, починаючи від RCTS, які оцінюються для забезпечення найвищої якості доказів (якщо вони належним чином проведені), через інші види досліджень, надання більш низькоякісних доказів, включаючи спостережні дослідження. Зараз ВООЗ прийняла ці керівні принципи та намагається провести офіційну оцінку якості доказів стосовно політичних рекомендацій, які вони роблять щодо конкретних втручань. Основна увага цієї книги - на RCT.