4.3: Підбір втручань

3.1 Необхідні характеристики втручання

Кілька критеріїв повинні орієнтуватися на придатність кандидатських втручань для оцінки в масштабному польовому випробуванні. Втручання або пакет втручань, як правило, має бути таким, який може бути введений в національну або регіональну програму контролю захворювань (хоча цей критерій може не застосовуватися для «пояснювальних» або «доказів принципу» випробувань - див. Глава 2, розділ 3.3). Доза (коли застосовується) повинна бути «оптимальною». Зазвичай потрібні докази менших попередніх досліджень (іноді їх називають випробуваннями фази I та II, особливо стосовно випробувань наркотиків та вакцин), що втручання є відносно безпечним і дає переконливу проміжну відповідь, таку як хороша реакція антитіл на вакцину або зміна самостійної сексуальної поведінки для втручання для запобігання небажаної вагітності.

Коли втручання доводиться повторювати кілька разів, щоб бути ефективним (наприклад, добавки з мікроелементами), повинні бути докази того, що інтервал між кожним втручанням є відповідним. Для деяких втручань поняття дози безглузде, наприклад, застосування діагностичного або скринінгового тесту. Відповідні відповідні докази будуть потрібні, щоб тест був адекватним (наприклад, попередні дослідження, які вказують на те, що він мав хорошу чутливість, специфічність та прогнозні значення). Для безперервних або повторних обробок подібні міркування стосуються тривалості лікування. Наприклад, при вітамінних добавках необхідна тривалість залежатиме від того, чи є результатом інтересу скасування гострих наслідків важкого дефіциту або хронічних наслідків більш помірного дефіциту. Окрім того, що це безпечно та обіцяє бути ефективним, втручання повинно бути прийнятним для тих, кому воно спрямоване, відносно легко доставити і, принаймні, врешті-решт, досить низькою вартістю, щоб воно могло бути включено до національної стратегії боротьби з захворюваннями, якщо це буде доведено ефективний в рамках польового випробування.

3.2 Порівняно кількість втручань

Вибір кількості різних втручань для порівняння в польовому випробуванні, швидше за все, буде визначатися не тільки кількістю конкуруючих альтернатив, але і наслідками, які вибір має на розмір судового розгляду. Це, в свою чергу, залежить від частоти, з якою відбувається цікавить результат. «Рідкісні» результати вимагають великих випробувань (як обговорюється в розділі 5). Наприклад, під час випробування вакцин проти прокази в Південній Індії планувалося, що кожна «рука» (одне з альтернативних завдань втручання), включене в випробування, вимагатиме близько 65 000 учасників випробувань, щоб судовий процес мав бажану статистичну силу для виявлення ефектів, які були б загальнодоступними важливість здоров'я (Гупте та ін., 1998). Зрозуміло, що в цій ситуації рішення про додавання ще однієї руки мало б величезні витрати та логістичні наслідки.

Однак, якщо результат є загальним, випробування для порівняння більше двох втручань можуть бути проведені більш легко. Наприклад, якщо сероконверсія після вакцинації є результатом інтересу, може бути просто порівняти кілька вакцин або стратегій вакцинації в одному дослідженні.

Важливо зазначити, однак, що багато дослідників намагаються побудувати занадто багато порівнянь у випробування. Часто спостерігається тенденція поділу груп після обчислення розміру вибірки або планування порівнянь всередині груп, не проходячи відповідних обчислень (як зазначено в розділі 5).

Порівняння в рамках одного судового розгляду завжди можна зробити з набагато більшою впевненістю, ніж ті, що між випробуваннями. Таким чином, якщо буде виявлено, що препарат А на 50% ефективніший, ніж плацебо в одному дослідженні, а препарат B виявиться на 50% ефективнішим, ніж плацебо в іншому дослідженні, не обов'язково можна буде зробити висновок, що А і В однаково ефективні, оскільки обставини, в яких проводилися два випробування, не матимуть були ідентичними. Подальше випробування може бути необхідним для прямого порівняння А і В. Якщо необхідність цього випробування можна було б передбачити заздалегідь, було б більш ефективним провести одне випробування за участю як препаратів А і В, так і плацебо. Такий судовий процес може бути більш складним для організації і, ймовірно, повинен бути значно більшим, ніж будь-який з випробувань «2-рука», але все одно, як правило, менше, ніж сума двох випробувань.

Коли два втручання порівнюються з контрольним втручанням, і в ситуаціях, коли було б доцільно застосувати обидва втручання до однієї особи (або спільноти), ефективним способом порівняння обох втручань з контрольною рукою в одному дослідженні є розробка його як «факторіал» судовий розгляд. У таких випробуваннях деякі особи отримують контрольне втручання, інші отримують ту чи іншу з нових втручань, а деякі отримують обидва втручання (зазвичай 25% у кожній з чотирьох груп) (Montgomery et al., 2003). Хоча це не часто використовується, ця конструкція є дуже ефективною, якщо не існує «взаємодії» між двома втручаннями, тобто ефект обох втручань, застосованих одночасно, відрізняється від простої суми окремих ефектів кожного з втручань. Ayles et al. (2008), Awasthi et al. (2013a) та Awasthi et al. (2013b) є прикладами дизайну таких випробувань.

3.3 Комбіновані втручання

Для деяких захворювань існує кілька можливих втручань, які можуть зменшити вплив захворювання на населення. Наприклад, заходи проти малярії включають знищення місць розмноження комарів, обприскування залишкових інсектицидів, заходи індивідуального захисту (наприклад, використання ліжкових сіток та репелентів), медикаментозну профілактику та медикаментозну обробку, і можуть бути розроблені випробування для оцінки кожного з цих втручань індивідуально. Програма боротьби з малярією може вибрати використання декількох втручань одночасно і, можливо, побажає оцінити вплив «пакету» втручань, а не окремих його компонентів. У такому випадку судовий процес може порівняти інтегровану стратегію, що включає кілька різних втручань, що застосовуються одночасно з контрольною групою, в якій застосовуватимуться лише звичайні втручання, які були раніше доступні.

Для профілактики ВІЛ було проведено кілька випробувань подібного роду. Наприклад, недавнє випробування в Танзанії перевірило ефективність пакету заходів, орієнтованих на молодь. Ті, хто входить до групи інтервенцій, отримали освіту з профілактики ВІЛ у школі; медичні працівники у своїх місцевих медичних установах отримали спеціальну підготовку та підтримку, щоб спробувати зробити свої заклади більш «дружніми для молоді»; нові постачальники, які вважалися особливо привабливими для молоді, були навчені та підтримали продавати презервативи, а щорічні «тижні здоров'я молоді» були організовані у своїх місцевих громадах (Ross et al., 2007). Перевага такого роду випробування полягає в тому, що він дозволяє тестувати пакет на втручання, які, можливо, розумно очікували, матимуть більший вплив, ніж будь-який окремий компонент пакета. Однак, якщо ефекту не видно, то, хоча може бути розумним зробити висновок, що жоден із компонентів втручання (принаймні, застосований у судовому процесі) не був би ефективним сам по собі, необхідно ретельно подумати про те, чи могло б існувати кілька одночасних втручань розбавлений ефект одного компонента самостійно, або навіть те, що один компонент міг протидіяти ефекту іншого. Ще одним недоліком є те, що, якщо буде продемонстрований ефект, неможливо бути впевненим у внеску в загальний результат кожного з різних компонентів втручання.

3.4 Вибір порівняльного втручання

Найкращий спосіб оцінити втручання - порівняти його ефект з ефектом іншого втручання в ту саму популяцію одночасно. Коли це можливо, розподіл окремих осіб або груп осіб для різних втручань має бути «випадковим» (див. Розділ 4.1 та главу 11). Загалом, втручання, яке є поточним «найкращим», слід використовувати як порівняння, але вибір «контрольного» втручання не завжди простий і може включати складні етичні міркування (див. Розділ 6). Коли ефективне втручання не відомо, порівняння повинно проводитися з групою, в якій «не проводиться втручання»; в ідеалі слід вводити плацебо, щоб зберегти «сліпуче» (див. Розділ 4.1). Наприклад, до розробки івермектину не існувало ефективного і безпечного лікування онхоцеркозу. Таким чином, плацебо-контрольовані випробування препарату були етично прийнятними, принаймні до тих пір, поки не було встановлено сприятливий вплив івермектину. Однак для більшості тропічних захворювань деякі види втручання вже існують і вже можуть бути розгорнуті службами охорони здоров'я або програмою контролю в районі, де планується випробування. Лише за дуже рідкісних обставин було б етично відкликати ці існуючі втручання для цілей судового розгляду. Більш складним є питання щодо того, наскільки вони повинні бути введені в контексті судового розгляду. Відомо, що регулярна профілактика протималярійними препаратами зменшує захворюваність малярією, наприклад, тому чи потрібно було б надати це втручання всім, хто знаходиться в «контрольній» руці випробування вакцини проти малярії, хоча, за звичайних обставин, дуже мало, якщо такі є, інакше були б на профілактика? Дійсно, чи було б навіть етично утримувати профілактику від тих, хто отримував би вакцину проти малярії, ефективність якої була невідомою? Оптимістичний читач шукатиме остаточної відповіді на ці питання в главі 6! На жаль, пошуки будуть марними, оскільки загальних остаточних рішень подібних проблем немає; кожну ситуацію потрібно розглядати по суті, повністю враховуючи обставини, в яких планується конкретне розслідування. Однак у главі 6 викладені ключові принципи, які слід використовувати при винесенні таких суджень.

У дослідженні вакцини проти прокази у Венесуелі нова вакцина проти прокази складалася з суміші БЦЖ та вбитих Mycobacterium (M.) леправої бацили. Коли було розроблено дослідження, потрібно було зробити вибір між використанням БЦЖ для контрольної руки (ефективність БЦЖ поодинці проти прокази у Венесуелі була невідома на той час) або використанням плацебо. Була обрана БЦЖ, хоча це може зменшити ймовірність прояву захисного ефекту (оскільки лише БЦЖ, можливо, була захисною). Включення третьої, плацебо, руки дозволило б оцінити захисний ефект лише БЦЖ, але частота прокази була занадто малою, щоб третя рука була здійсненною в ході дослідження. Таким чином, основною метою дослідження було оцінити, чи є вакцина, специфічна для лепрози (тобто вакцина, яка включала M. leprae bacilli, а також БЦЖ) була ефективнішою, ніж неспецифічна вакцина (в даному випадку БЦЖ). Якби порівняння проводилося з плацебо замість БЦЖ, будь-який ефект через БЦЖ не міг бути відрізнений від такого через додавання до вакцини M. leprae bacilli. У більш масштабне випробування тієї ж вакцини, яка проводилася в Індії, можна було включити руку плацебо (Gupte et al., 1998).

Використання плацебо може бути дуже важливим для отримання неупередженої міри ефекту (див. Розділ 4.1 та главу 11, розділ 4), але це вимагає ретельного етичного обґрунтування, і слід подумати про те, чи можуть конкретні обставини призвести до того, що лікування пропонується учасникам, незалежно від їх пробна рука. Наприклад, у плацебо-контрольованому дослідженні добавок вітаміну А в Гані, метою було визначити, чи було зниження дитячої смертності за рахунок добавок. Оскільки очні ознаки дефіциту вітаміну А ефективно лікуються добавками вітаміну А, всі в дослідженні спостерігалися за такими ознаками та негайно лікувалися, якщо такі ознаки були виявлені, хоча це, ймовірно, зменшило силу випробування для виявлення впливу добавок вітаміну А на смертність.

Пов'язане питання стосується випробувань, які не перевіряють нові втручання як такі, але оцінюють нові способи надання існуючих втручань. У кластерному рандомізованому дослідженні в Бангладеш стратегія інтегрованого управління дитячими захворюваннями (IMCI) сприяла вдосконаленим способам надання таких втручань, як антибіотики при пневмонії, пероральна регідратаційна терапія та вакцини; ці втручання також були доступні в звичайних службах порівняння райони. Було оцінено етичним не змінювати рутинну практику в областях порівняння, оскільки вони відображали те, що вже існувало в країні в цілому (Arifeen et al., 2009).

3.5 Комплексні втручання

Дизайн випробування для оцінки ефективності нової вакцини або препарату є відносно простим, у тому сенсі, що існує багато попередніх прикладів таких оцінок, на які слід спиратися при плануванні нового випробування. Однак оцінка деяких втручань, таких як розгортання нової процедури в службі охорони здоров'я або практиці охорони здоров'я, може включати розгляд декількох взаємодіючих компонентів, включаючи, наприклад, освітні компоненти та зміни поведінки. Такі втручання створюють особливі проблеми для оцінки, і такі види втручання отримали назву «складні». Багато з додаткових проблем пов'язані з труднощами стандартизації проектування та доставки втручань, їх чутливістю до особливостей місцевого контексту, організаційно-логістичними труднощами застосування експериментальних методів обслуговування або зміни політики, а також тривалістю та складністю причинно-наслідкові ланцюги, що пов'язують втручання з результатом. Див. розділ 2, розділ 2.3.4 та відповідний ящик 2.1 для подальшого обговорення.