22.1: Вступ до досліджень фази IV

Основна увага цієї книги зосереджена на рандомізованих контрольованих польових випробуваннях медичних втручань у ЛМК, багато з яких можна класифікувати як випробування фази III (див. Розділ 3 глави 2). У цьому розділі наведено короткий огляд досліджень фази IV, які часто проводяться після того, як втручання було показано ефективне у випробуваннях фази III. Наведемо короткий опис обґрунтування та деякої термінології, використовуваної в таких дослідженнях, окреслимо основні види дослідження фази IV, обговоримо деякі ключові питання при оформленні таких досліджень, а також наведемо короткий опис двох конкретних досліджень Фази IV.

Щодо нових препаратів або вакцин, докази одного або декількох випробувань фази III, взятих разом з результатами випробувань Фази I та II, будуть представлені органам ліцензування для реєстрації продукту для клінічного або громадського використання. Однак загальна кількість учасників, включених до фази I - III випробувань нового продукту, часто буде не більше декількох тисяч, і зазвичай є важливі проблеми охорони здоров'я, які будуть неповністю вирішені під час ліцензування продукту. Для ex-ample, особи, включені в фазу III випробувань часто були ретельно відібраною вибіркою населення і не включатимуть всіх тих, хто має право на можливу адмін-істрацію продукту. Можливо, були виключені конкретні групи, такі як діти та підлітки, дуже недоїдають або вагітні жінки, але ці групи часто отримуватимуть продукт, коли він є загальним вживанням, і важливо збирати дані як про безпеку, так і про ефективність продукту в цих групах. Крім того, у більшості випробувань фази III, велика обережність буде прийнята з постачанням та зберіганням продукту, і, якщо режим дозування вимагає декількох доз, буде подано обережність, щоб інтервал між дозами був відповідно до рекомендацій. Жорстке дотримання таких інтервалів набагато рідше, коли продукт буде в загальному використанні. З цих причин важливо буде виміряти, чи ефект продукту, коли він вводиться в звичайній системі або програмі охорони здоров'я, схожий на ефективність, яка була оцінена у випробуваннях фази III, проведених у дослідницькій обстановці. Дослідження фази IV проводяться для оцінки ефективності втручання, коли воно використовується в охороні здоров'я, порівняно з ефективністю втручання, оціненої в ретельно контрольованому випробуванні фази III (див. Розділ 2.1).

Більшість випробувань фази III не були достатньо великими, щоб виявити надійно важливі, але відносно рідкісні побічні ефекти. Наприклад, серйозний несприятливий ефект (SAE) втручання, яке відбувається, в середньому, у кожного з 2000 одержувачів цілком може бути пропущений у випробуванні фази III, в якому брали участь лише кілька тисяч учасників. Можуть бути й інші несподівані наслідки, коли втручання впроваджується в програму охорони здоров'я, які не були очевидні в ретельно контрольованій ситуації випробування фази III. Наприклад, під час випробування втручання в галузі охорони здоров'я в школах вчителі можуть бути готові сприяти використанню презервативів, коли вони були ретельно навчені, підтримані та контрольовані в рамках судових процедур. Однак, коли втручання впроваджується на широкій основі, в умовах, де використання презервативів є непопулярним, і розмова про такі речі з молодими людьми нахмурилася, вчителі можуть фактично перешкоджати використанню без підтримки, яка була включена в судовий процес. Важливо, що дослідження проводяться для виявлення таких несприятливих ефектів, як тільки інтервенція знаходиться в рутинному використанні. Коли це можливо, такі дослідження фази IV слід використовувати як основу для розробки систем, які зберігаються після дослідження, щоб звичайні системи охорони здоров'я могли продовжувати виявляти такі події.

Історично оцінкою того, як інтервенції працюють у «реальних» програмах охорони здоров'я, відносно нехтували. Однак в даний час таким дослідженням IV фази приділяється все більша увага. Він охоплює постмаркетинговий нагляд за ефектом втручань та дослідження впровадження, яке досліджує кращі способи забезпечення успішного проведення втручання (наприклад, як збільшити охоплення програми вакцинації). Загальною метою досліджень фази IV є надання доказів того, що медичне втручання може бути успішно та безпечно інтегровано в суспільну охорону здоров'я чи клінічну практику, де «успішне» означає, що це не тільки можливо, але й те, що втручання залишається ефективним, а його реалізація не є пов'язані з будь-якими серйозними несприятливими наслідками.

Цей розділ зосереджений головним чином на дослідженнях фази IV, пов'язаних із введенням нових препаратів або вакцин, але подібні дослідження можуть бути використані для оцінки інших видів медичного втручання, таких як хірургічні процедури, медична освіта або прихильники однолітків, щоб заохотити дотримання схем лікування.

IV фаза дослідження виконує три основні функції:

1. для підтримки систем фармаконагляду у моніторингу безпеки нових втручань, що використовуються у великих групах населення та в конкретних групах, які не вивчалися належним чином на фазах попереднього маркетингу, таких як діти, вагітні жінки, люди похилого віку або ті, хто має супутні захворювання
2. визначити ефективність втручання в рутинну систему охорони здоров'я, на відміну від ретельно контрольованого дослідження
3. для оцінки нових стратегій використання затверджених продуктів або втручань, таких як оцінка протималярійних препаратів при використанні для переривчастого передбачуваного лікування, а не для профілактики малярії або для лікування діагностованої малярійної інфекції.

Крім того, дослідження для пошуку шляхів розширення охоплення, забезпечення більш справедливого розподілу або проведення економічної оцінки втручання (див. Розділ 19) також можуть бути охоплені дослідженнями фази IV. Ключовим питанням щодо таких досліджень є те, що вони проводяться після того, як продукт був ліцензований або вже широко використовується. Таким чином, плацебо-контрольовані випробування, як правило, виключаються з етичних міркувань, і часто використовуються спостережні конструкції. Повний опис всіх потенційних конструкцій спостережних досліджень виходить за рамки цієї глави. Однак через важливість досліджень фази IV та перекриття з багатьма питаннями польових досліджень, висвітлених у цій книзі, після визначення деяких ключових термінів та понять, Розділ 2 цієї глави дає короткий огляд деяких найпоширеніших підходів до дослідження фази IV.

1.1 Ефективність та ефективність

Слід розрізняти ефект втручання, виміряний у випробуванні фази III, який називається ефективністю втручання, та ефектом втручання, коли воно здійснюється в програмі охорони здоров'я, що називається ефективністю втручання. Як правило, очікується, що ефективність втручання буде більшою, ніж його ефективність, з причин, викладених у Розділі 1. Однак це не завжди так. Наприклад, коли деякі вакцини вводяться великим групам населення, існує принаймні два фактори, які можуть діяти для зменшення захворюваності. По-перше, вакцина може запропонувати індивідуальний захист реципієнтам вакцини. По-друге, зменшення кількості осіб, які набувають захворювання внаслідок вакцинації, може знизити загальний рівень зараження в громаді, і, таким чином, навіть ті, хто не вакцинований, можуть мати менший ризик захворіти на хворобу, просто тому, що вони менш схильні до когось з інфекцією. Такі наслідки стада можуть бути істотними для деяких інфекцій від людини до людини, для яких людина є основним резервуаром. Якщо охоплення вакциною достатньо високе, ефективність вакцини може бути вищою, ніж було б передбачено з випробувань ефективності фази III, в яких, як правило, вакцинується не більше половини відповідного населення. Fine et al. (2011) дають огляд стадних ефектів.

Загальний вплив втручання проти захворювання у населення, іноді відомого як ефективність спільноти або ефективність системи втручання, залежатиме від ефективності втручання та його ефективного охоплення, тобто частка цільового населення, яке його отримує. Цільова популяція складається з усіх тих, хто повинен отримати (виграє від отримання) втручання. Приклад того, як оцінка ефективного охоплення широкого спектру різних медичних послуг була використана для оцінки ефективності системи охорони здоров'я в різних штатах Мексики, наведено в Lozano et al. (2006).

1.2 Зацікавлені сторони

Основною аудиторією для досліджень Фази IV є особи, які приймають рішення щодо політики охорони здоров'я, але інші зацікавлені сторони можуть включати регуляторні органи, промисловість, медичні працівники, пацієнти, громадські групи, засоби масової інформації та постачальники. Регуляторні органи та посадові особи охорони здоров'я будуть прагнути забезпечити постійну оцінку ризиків та переваг втручання. Промисловість бере участь у дослідженнях фази IV для визначення наслідків довгострокового використання, на вимогу або вимоги регулюючих органів, а також для інформування ключових стратегічних та операційних рішень, пов'язаних із збутом своєї продукції. Урядам, особам, які приймають рішення, і політикам потрібні високоякісні докази ефективності витрат у реальному світі, а також у випробувальних установках третього етапу, щоб розробити та впровадити програми охорони здоров'я, які оптимізують здобутки здоров'я та зменшують нерівність у сфері охорони здоров'я. Для клініцистів дані дослідження фази IV можуть керувати їх призначенням та порадами, які вони дають своїм пацієнтам.