2.3: Еволюція нових продуктів втручання та послідовність фаз дослідження

Багато засобів втручання, і особливо ліки та вакцини, ймовірно, походять від фундаментальних досліджень в лабораторіях. Такі продукти повинні пройти довгу серію випробувань, перш ніж їх можна буде розглядати для використання у видах польових випробувань, які знаходяться в центрі уваги цієї книги. Перед будь-яким використанням людиною новий продукт буде протестований в лабораторії на його активність і токсичність в різних тест-системах in vitro і тварин. Якщо він успішно проходить ці стадії, дослідження безпеки, токсичності та активності можуть проводитися у невеликої кількості добровольців людини з ретельним клінічним моніторингом. Серія подальших досліджень, кожне з яких включає збільшення кількості предметів, повинна бути проведена, перш ніж новий продукт може бути введений для широкого використання. Випробування на людях зазвичай проходять ряд послідовних «фаз» прогресивно зростаючих розмірів, щоб встановити спочатку безпеку та спосіб дії, а потім, на пізніх етапах, ефективність проти цільової хвороби (ів) та безпеки у більшої кількості суб'єктів.

3.1 Клінічні дослідження: фази I - IV

Дослідження фази I є дослідницькими першими в людських випробуваннях і можуть включати введення невеликих, потім більших, доз досліджуваного продукту невеликій кількості здорових людей (десять до 50) для збору попередніх даних про фармакокінетику продукту (де продукт і його метаболіти йдуть в організмі і в яких концентраціях) і фармакодинаміка (що робить препарат в організмі). Ці дослідження можуть допомогти встановити дозування та частоту, які є безпечними та необхідними для ефекту. Ці випробування покликані зробити первинну оцінку безпеки і переносимості препарату або вакцини у невеликої кількості, як правило, здорових, добровольців.

Випробування фази II проводяться для продуктів, які не виявили значних проблем із безпекою у випробуваннях фази I. Вони включають прогресивно більшу кількість учасників (наприклад, спочатку десятки суб'єктів, але пізніші дослідження можуть включати 100) і призначені для оцінки того, наскільки добре працює втручання (терапевтичні препарати передбачають дослідження у пацієнтів, тоді як вакцини оцінюватимуться на імуногенність у здорових добровольців), а також для перевірки на безпеку у більшої кількості здорових добровольців (вакцини) або у пацієнтів (лікувальні препарати). Випробування II фази також можуть бути розроблені для оцінки того, які дози та кількість доз втручання повинні бути призначені, і які інтервали повинні бути між дозами. Зазвичай продукт оцінюється в ряді різних випробувань фази II, оцінюючи його ефективність за різних обставин, наприклад, вакцина проти малярії може бути спочатку випробувана у дорослих, але потім тестується в прогресивно молодих групах до тестування в кінцевому цільовому населенні немовлят.

Випробування фази III мають на меті забезпечити остаточну оцінку ефективності втручання проти первинних результатів, що цікавлять. Вони також надають дані про безпеку у більшій групі суб'єктів. Ці випробування зазвичай включають велику кількість осіб (наприклад, 1000—3000 або більше) і є дослідженнями, які проводяться для отримання доказів ефективності та безпеки, необхідних для подання продукту до органу ліцензування. З цієї причини їх іноді називають «ключовими» випробуваннями.

Дослідження фази IV проводяться після того, як втручання виявилося ефективним у випробуваннях фази III і проводяться для оцінки безпеки та ефективності втручання при використанні в звичайних умовах медичного обслуговування або близьких до цих умов (а не за особливих обставин контрольованого судового розгляду). Там, де вони стосуються регульованого продукту, такого як наркотик або вакцина, вони, як правило, проходять після реєстрації або після ліцензії дослідження. Питання безпеки, які є важливими, але які виникають у відносно невеликої частки людей, можуть стати очевидними лише через дослідження фази IV, коли є широке використання втручання. Дослідження фази IV іноді приймають форму рандомізованих випробувань, де безпека та ефективність оцінюються шляхом порівняння результатів введення продукту деяким особам або громадам, але не іншим (виділяються випадковим чином). Однак такі випробування можуть бути важкими для проведення, після того, як продукт був ліцензований національним регулюючим органом, а потім повинні бути зроблені нерандомізовані оцінки, наприклад, через «до проти після досліджень» або розслідування кейс-контролю. Багато випробувань стратегій того, як найкраще використовувати наркотики або вакцини, також можна розглядати як дослідження фази IV, такі як порівняння періодичної профілактичної терапії (ІПТ) з використанням протималярійних препаратів, що даються всім маленьким дітям, порівняно з навчанням своїх матерів розпізнавати та лікувати своїх дітей, якщо у них є можлива малярія фальципарума.

Основна увага книги буде зосереджена на великомасштабних випробуваннях фази III, проведених «у польових умовах» (тобто поза клінічними установами), але є також конкретна глава про дослідження фази IV (див. Главу 22).

Хоча подібні терміни часто використовуються для «фази» випробувань, проведених для перевірки ефективності чи ефективності втручань, які не використовують досліджуваний продукт, наприклад, втручання щодо зміни поведінки або стимули, вони мають набагато менш чітко визначені або загальновизнані фази, і це не так рідкість для першого РКТ такого втручання є еквівалентом випробування препарату або вакцини Фази III.

3.2 Реєстрація нових втручань

Процедури юридичної реєстрації передбачені в більшості країн, перш ніж препарат або вакцина можуть бути введені в загальне використання, і ці процедури зазвичай вимагають документації безпеки та ефективності втручання на основі RCT, що беруть участь багато сотень суб'єктів. Подальші вказівки щодо правил та правил оцінки безпеки та ефективності продуктів для використання у людей можна знайти на веб-сайті Управління з контролю за продуктами та ліками США (< http://www.fda.gov >).

3.3 «Доказ принципу» судового розгляду

Цілі польових випробувань можуть змінюватися в міру накопичення досвіду втручання. Іноді, особливо на ранніх випробуваннях нового втручання, метою дослідження є аналітична, щоб продемонструвати ефект або встановити принцип, мало враховуючи, чи можливе втручання на рівні населення для контролю захворювань. Прикладом може бути використання вакцини проти малярії, яку потрібно вводити щомісяця, щоб бути ефективною. Такі дослідження іноді називають «пояснювальними» або «доказом принципу» випробувань (Schwartz and Lellouch, 1967). Після того, як ефект проти досліджуваного захворювання буде продемонстрований, може бути більший поштовх для розробки нових формулювань втручання або різних графіків, які були б більш практичними для застосування в програмі боротьби з захворюваннями. Проводяться наступні, і загалом більші, випробування, в яких метою є встановлення переваги втручання, застосованого за обставин загального користування. Ці дослідження часто називають «прагматичними» випробуваннями (Schwartz and Lellouch, 1967).

3.4 Випробування стратегій надання втручань

Хоча нові продукти, розроблені за допомогою фундаментальних наукових досліджень, можуть служити поштовхом для польових випробувань, деякі втручання або стратегії втручання розробляються безпосередньо в результаті польових досліджень та досвіду, таких як стратегія вакцини для викорінення віспи та використання пасток для мух цеце для контроль передачі трипаносомозу. Таким чином, випробування можуть знадобитися не тільки самого продукту, але і способу використання або доставки продукту. Такі випробування передбачали б втручання «пакети», які можуть включати, наприклад, той самий препарат або вакцину, але забезпечені різними освітніми підходами або методами доставки. Іноді втручання, яке було показано як ефективне, має бути додано до поточної програми контролю захворювань, яка включає інші види втручань. Наприклад, очікується, що, коли ефективні вакцини проти малярії стануть доступними, вони будуть додані до інших методів боротьби з малярією, заснованих на поєднанні боротьби з переносниками, пошуку випадків та стратегій лікування. Подальші дослідження того, як найкраще інтегрувати ці втручання в загальну стратегію, повинні бути розроблені. Крім того, політичні та планувальні рішення щодо контролю захворювань повинні керуватися відповідним аналізом ефективності витрат.