8.6: Метаболічний ацидоз через наркотики та токсини

Кілька препаратів і токсинів були залучені як прямі або непрямі причини метаболічного ацидозу з високим аніонним розривом (HAGMA). Розгляд цих препаратів повинен бути включений в диференціальний діагноз HAGMA. Три найпоширеніші з них, які слід розглянути, - це метанол, етиленгліколь та саліцилати. Інші токсини, які можуть спричинити ацидоз, - це ізопропіловий спирт та бутоксиетанол. Толуол також викликає ацидоз, і аніонний розрив може бути нормальним або підвищеним.

Ацидоз, спричинений цими токсинами, іноді може проявлятися як нормальний гіперхлораемічний ацидоз аніонного розриву, тому не виключайте діагноз за такої обставини.

Спільне прийом етанолу затримує метаболізм більш токсичних метанолу та етиленгліколю, але також може затримати діагностику. У цій ситуації осмолярний проміжок буде ще більш підвищеним, ніж можна пояснити лише виміряним рівнем етанолу.

[Див. також Розділ 11.3: Кислотно-лужні розлади внаслідок наркотиків та токсинів.]

отруєння метанолом

Презентація та діагностика

Попадання метанолу може статися випадково або навмисно, якщо його використовувати в якості замінника етанолу.

Сам по собі метанол нетоксичний. Поява симптомів затримується до тих пір, поки токсичні метаболіти не виробляються печінкою. Оскільки печінковий метаболізм повільний, зазвичай існує значний латентний період (12-48 годин) до розвитку будь-яких токсичних ефектів. Пацієнти, які мали ранні випадки прийому метанолу в анамнезі, мають мало симптомів через метанол (крім легкої депресії ЦНС), але можуть мати симптоми через інші препарати або токсини (наприклад, етанол). Крім того, спільне вживання етанолу також сприяє латентному періоду, затримуючи метаболізм метанолу.

Пацієнти, які проявляються пізно, часто глибоко коматозні та брадикардії з пригніченими респіраціями. Ті, що вижили мають високу частоту незворотної сліпоти. Біль у животі є поширеним симптомом і може бути обумовлена гострим панкреатитом.

Діагностика може бути відкладена, якщо анамнез відсутній (наприклад, притуплений пацієнт) або через значну затримку між прийомом їжі та симптомами. Рання діагностика важлива, оскільки оперативне та ефективне лікування може зменшити смертність та зменшити частоту сліпоти. Корисним скринінговим тестом є визначення осмолярного зазору. Якщо осмолярний проміжок більше 10, це свідчить про наявність помітних кількостей низькомолекулярних речовин, таких як метанол. Це може насторожити вас про поставлений діагноз до того, як розвивається ацидоз (через метаболітів). Коли метанол метаболізується, осмолярний проміжок повертається до норми, а аніонний проміжок збільшується. Пацієнт, який проявляється пізно після значного прийому всередину, може мати нормальний осмолярний проміжок і високий ацидоз аніонної щілини. Осмолярний проміжок, швидше за все, буде підвищений при прийомі метанолу, ніж при прийомі етиленгліколю через меншу молекулярну масу метанолу. Повідомлялося про осмолярні зазори >100.

Ідеальним способом оцінки та моніторингу реакції на лікування є вимірювання рівня метанолу в крові. Цей тест НЕ доступний за короткий термін в лабораторіях через нечасті потреби і тому, що тест є трудомістким. Зразки часто передаються до більшої лікарні, де пакетне тестування можна проводити лише щотижня-два. Лікування НЕ повинно затягуватися через затримки в отриманні рівня метанолу в крові. Рівні метанолу> 20 мг/дл пов'язані з серйозною токсичністю.

Найбільш серйозними токсичними проявами є:

• метаболічний ацидоз
• порушення зору, яке може бути постійною сліпотою
• Пригнічення ЦНС («інтоксикація») аж до коми
• смерть

У пацієнтів з тяжким ацидозом (що вказує на високий рівень мурашиної кислоти) смертність може становити 50% і більше.

Патофізіологія

Метанол повільно перетворюється в формальдегід (спиртовою дегідрогеназою), потім швидко в мурашину кислоту (формальдегіддегідрогеназою) в печінці. Мурашина кислота потім повільно метаболізується (10-формултетрагідрофолатдегідрогеназою). Саме ця комбінація повільних, швидких, потім повільних реакцій пояснює затримку настання токсичних ефектів (латентність), і пролонгований ефект (накопичення мурашиної кислоти).

Всього лише 10 мл чистого метанолу може спричинити постійне порушення зору, 30mls може бути смертельним, але 100mls - серединна смертельна доза у дорослої людини. (Див. Посилання)

Метанол не є безпосередньо токсичним, але мурашина кислота є одночасно безпосередньо токсичною (наприклад, пряма токсичність зорового нерва) і пригнічує мітохондріальну цитохрохрооксидазу (викликаючи форму гістотоксичної гіпоксії). Ацидоз обумовлений як мурашиною кислотою, так і кислими метаболітами (такими як лактат) з мітохондріальної дисфункції. Погіршення ацидозу через ці інші кислоти призводить до зниження дисоціації мурашиної кислоти та більшої дифузії цієї недисоційованої мурашиної кислоти через клітинні мембрани, щоб виробляти більше внутрішньоклітинних ефектів. Оскільки метанол перетворюється в його метаболіти, осмолярний проміжок падає (через менш низький МВт незарядженого метанолу) і аніонний проміжок підвищується (через збільшення зарядженого аніону форміату).

Малюнок 8.6.1: Метаболізм метанолу

Деякі пацієнти приймають етанол, а також метанол, і це (випадково) є захисним, оскільки він ще більше затримує метаболізм і обмежує пікові рівні токсичних метаболітів. Таке спільне проковтування етанолу може викликати діагностичні проблеми. Клініцисти, як правило, попереджають про можливість прийому метанолу (або етиленгліколю) поєднанням симптомів ацидозу та ЦНС (наприклад, інтоксикації). Етанол може ввести клініциста в оману, оскільки він ще більше затримує початок ацидозу, «пояснює» наявність інтоксикації, а також пояснює наявність осмолярної щілини. (Докладніше дивіться тут).

«Метильовані спирти» у вільному доступі в Австралії з господарських магазинів. На додаток до високого вмісту етанолу (скажімо, 95%), цей продукт містить інші хімічні речовини, що перешкоджають прийому всередину людини. Ці добавки можуть бути токсичними (наприклад, метанол) або мати дуже неприємний смак (наприклад, піридин). Метильовані спирти в Австралії і Новій Зеландії більше не містять метанолу, але ситуація може бути іншою в інших країнах.

Кислотно-лужні розлади при токсичності метанолу Спочатку немає кислотно-лужного розладу («латентний період»), тоді як метанол метаболізується до мурашиної кислоти Пізніше, як правило, розвивається високий аніонний розрив метаболічного ацидозу (внаслідок мурашиної кислоти та гістотоксичної гіпоксії) Може також розвинутися респіраторний ацидоз, вторинний до пригнічення ЦНС (з пригніченням дихального центру та/або обструкції дихальних шляхів) Може іноді проявлятися при нормальному ацидозі аніонного розриву при меншому прийомі всередину Якщо пацієнт є алкоголіком, можуть бути і інші кислотно-лужні розлади (наприклад, алкогольний кетоацидоз, голодування кетоацидоз, лактоацидоз, респіраторний ацидоз внаслідок аспірації, респіраторний алкалоз через хронічне захворювання печінки.) Отже, сортування кислотно-лужного діагнозу у людини може бути складним і затриманим, і через потенційно серйозний несприятливий результат лікування часто потрібно починати до того, як буде поставлений остаточний діагноз токсичності метанолу. Ацидоз у пацієнта з підвищеним осмолярним розривом повинен викликати клінічну підозру на прийом метанолу всередину і привести до оперативного лікування. Внесок етанолу в такий осмолярний проміжок можна швидко оцінити за (легко доступним) рівнем алкоголю в крові.

Лікування

Це загальний посібник, представлений лише в контексті розуміння кислотно-лужних розладів, і не призначений для практичного керівництва для лікування будь-якого окремого пацієнта.

Лікування повинно бути індивідуальним з урахуванням індивідуальних обставин пацієнта. Найкращий результат досягається у пацієнтів, які проявляються рано, особливо в латентний період, і коли клінічна підозра призводить до оперативного відповідного лікування досвідченими клініцистами. Детальніше див. Керівництво практики AACT для лікування токсичності метанолу.

Принципи лікування отруєння метанолом 1. Управління надзвичайними ситуаціями Реанімація: дихальні шляхи, дихання, кровообіг. Опущені пацієнти потребують інтубації для захисту дихальних шляхів та вентиляції легенів. Невідкладна допомога повинна починатися на догоспітальному етапі. 2. Виведення метанолу з організму Гемодіаліз є найбільш ефективною методикою; він також видаляє етанол, тому швидкість інфузії етанолу повинна бути збільшена в періоди діалізу 3. Блокування метаболізму Це передбачає конкурентне інгібування алкогольдегідрогенази (АДГ). Метою є затримка вироблення токсичних метаболітів (і обмеження їх пікових концентрацій). Затримка також збільшує виділення метанолу з сечею. В даний час використовуються два засоби: Етанол: Лікування «Блокування етанолу» є традиційним лікуванням, але має недолік викликати інтоксикацію (депресія ЦНС). Це також подразник, і його слід давати через центральну лінію. Фомепізол (він же 4-метилпіразол): Це в даний час схвалено для цього використання в деяких країнах (наприклад, США та Канада як «Антизол»). Його перевагами є ефективність, простота введення і відсутність інтоксикації. Його застосування може уникнути необхідності гемодіалізу у пацієнтів без порушень зору або тяжкого ацидозу. 4. Інтенсивна підтримуюча терапія та моніторинг Рекомендується ведення у відділенні інтенсивної терапії; Інтубація та штучна вентиляція легенів можуть бути показані, якщо є недостатній захист дихальних шляхів (наприклад, депресія ЦНС) або недостатня вентиляція; Моніторинг включає рівень метанолу (якщо є), осмолярний проміжок, аніонний проміжок, сироватковий креатинін та рівень етанолу (якщо б/у). При інтубації слід підтримувати гіпервентиляцію, щоб імітувати компенсаторну реакцію організму

Використання фомепізолу

Фомепізол кращий етанолу, якщо він є в наявності. Препарат є сиротою в деяких країнах. В даний час він не доступний (2014) в Австралії. У 2012 році була зроблена заявка на включення фомепізолу до списку основних препаратів ВООЗ. Натомість можна використовувати IV етанол, але навіть це може бути недоступним у достатній кількості в австралійських лікарнях.

Типовим курсом фомепізолу буде:

• Початковий 15 мг/кг IV болюс (більше 30 хвилин)
• 10 мг/кг в/в болюс з 12 годинними інтервалами для 4 доз
• Збільшення до 15 мг/кг в/в через 48 годин
• Продовжуйте, поки рівень метанолу не стане низьким (наприклад, <20 мг/дл)

Фомепізол має спорідненість до алкогольдегідрогенази, яка в 8000 разів вище, ніж у метанолу. Його використання може призвести до того, що рівень метанолу залишається майже постійним. Це ефективно блокує вироблення токсичних метаболітів, а метанол повільно виводиться з сечею. Гемодіаліз може швидше вивести метанол з організму. Фомепізол є надзвичайно ефективним протиотрутою від отруєння метанолом, якщо він почався незабаром після прийому всередину. Фомепізол індукує власний метаболізм, тому його дозу потрібно збільшити після 48 годин.

Терапія етанолом вимагає, щоб рівень крові 100-150 мг/дл був ефективним і для підтримки цього рівня необхідний регулярний моніторинг рівня етанолу в крові та коригування швидкості інфузії. Пацієнт значно інтоксикується цим терапевтичним рівнем етанолу. Фомепізол не викликає ніякої інтоксикації.

Австралійська перспектива: отруєння метанолом зараз рідкісне в Австралії. Метанол, вироблений в Австралії, присутній у деяких модельних та гоночних автомобільних паливах, і може бути присутнім у токсичних кількостях у спиртних напоях, які переганяють вдома, але поточним ризиком є прийом фальсифікованих алкогольних напоїв місцевими жителями на відпочинку на Балі.

[Приклад кислотно-лужного випадку: Дитина з ковтанням рідини омивача лобового скла]

Отруєння етиленгліколем

Етиленгліколь - безбарвний солодкий дегустаційний розчинник, який використовується в розчині антифризу. Він сам по собі нетоксичний, але перетворюється на токсичні метаболіти в печінці:

• Гліколева кислота (->гліколевий аніон) є основним фактором часто важкого ацидозу з високим аніонним розривом, який розвивається
• Щавлева кислота (->оксалатний аніон) є одним з кінцевих продуктів метаболізму, який виводиться з сечею. Осадження кристалів оксалату кальцію в нирці викликає ниркову недостатність, якщо була прийнята достатня доза.

Малюнок 8.6.2: Метаболізм етиленгліколю

Якщо не лікувати, проковтування лише від 30 до 60 мл може бути достатнім, щоб спричинити постійне пошкодження органів або смерть. Осмолярний розрив може бути підвищений (до> 10) на початку курсу, але це змінно.

Виявлення кристалів оксалату кальцію в сечі часто констатується корисним керівництвом, але це неправильно. Безумовно. Ці кристали мають характерний зовнішній вигляд (див. Малюнок нижче) і аналіз сечі дозволить легко їх виявити. Проблема полягає в тому, що кристали оксалату в сечі, як правило, дуже поширені (80% зразків), і їх присутність лише нічого не означає для діагностики прийому етиленгліколю. Як не дивно, випадки прийому етиленгліколю також повідомлялося без кристалів оксалату в сечі. Також немає сенсу розрізняти моногідрат і дигідрат кристалів.

Малюнок 8.6.3: Кристали дигідрату кальцію в сечі - ті, що мають вигляд «складеного конверта»

Токсичність зазвичай розглядається як протікає в 3 стадії: інтоксикація, кардіореспіраторні зміни і ниркова токсичність (див. Нижче)

Етапи токсичності етиленгліколю Етап 1: Інтоксикація До 12 годин після прийому їжі Етанолоподібний інтоксикований стан (без відповідного запаху на вдиху), що прогресує до депресії ЦНС Можуть виникнути напади і кома Розвивається високий аніонний проміжок, метаболічний ацидоз. Може виникнути нудота, блювота, аритмії та тетанія (через гіпокальціємію) Етап 2: Кардіореспіраторні зміни З 12 до 24 годин після прийому всередину. Тахікардія, тахіпное. Шок може виникнути при великих прийомі всередину. Етап 3: Ниркова токсичність Через 24-72 години після прийому всередину Гостра анурическая ниркова недостатність може виникнути через осадження кристалів оксалату кальцію в ниркових канальцях.

Принципи лікування отруєння етиленгліколем 1. Управління надзвичайними ситуаціями R реанімація: дихальні шляхи, дихання, кровообіг. Опущені пацієнти потребують інтубації для захисту дихальних шляхів та вентиляції легенів. 2. Видалення етиленгліколю з організму Гемодіаліз є найбільш ефективною методикою; він також видаляє етанол, тому швидкість інфузії етанолу повинна бути збільшена в періоди діалізу Уникайте промивання - Лаваж ефективний тільки в тому випадку, якщо його застосовують протягом першої години після прийому всередину і пацієнтів немає в цьому інтервалі. Уникайте активованого вугілля - це НЕ ефективно 3. Блокування метаболізму Етанол: Лікування «Блокування етанолу» є традиційним лікуванням, але має недолік викликати інтоксикацію (депресія ЦНС). Це також подразник, і його слід давати через центральну лінію. Фомепізол («Антизол»): В даний час це схвалено для цього використання в деяких країнах (наприклад, США та Канада). Його перевагами є ефективність, простота введення і відсутність інтоксикації. Його застосування може уникнути необхідності гемодіалізу у пацієнтів без тяжкого ацидозу. 4. Інтенсивна підтримуюча терапія та моніторинг Рекомендується ведення у відділенні інтенсивної терапії; Інтубація та штучна вентиляція легенів можуть бути показані, якщо є недостатній захист дихальних шляхів (наприклад, депресія ЦНС) або недостатня вентиляція легенів. При інтубації необхідно підтримувати гіпервентиляцію, щоб імітувати компенсаторну реакцію організму

Токсичність саліцилатів

Передозування саліцилату викликає високий аніонний розрив метаболічного ацидозу як у дітей, так і у дорослих. У дорослих зазвичай розвивається змішаний кислотно-лужний розлад, оскільки також виникає респіраторний алкалоз внаслідок прямої стимуляції дихального центру. Це друге порушення є рідкістю у дітей.

Кислотно-лужні розлади при токсичності саліцилатів Дорослі: Метаболічний ацидоз І Респіраторний алкалоз Діти: Метаболічний ацидоз Якщо голодування=>голодування може розвинутися кетоз

Щодо фармакокінетики саліцилату:

• Абсорбція: Саліцилати легко всмоктуються в уніонізованій формі з тонкої кишки
• Метаболізм: Основним шляхом біотрансформації є кон'югація з гліцином у печінці
• Екскреція: Кількість препарату, що виділяється в незміненому вигляді з сечею, невелика, але може бути помітно збільшена, якщо сеча лужна

Великі передозування аспірину можуть викликати велику таблетовану масу або безоар в шлунку. Це затримує абсорбцію, а рівень саліцилату в плазмі продовжує зростати протягом 20 годин і більше. З цієї причини слід вимірювати серійні рівні саліцилатів до досягнення піку. Повторні пероральні дози активованого вугілля показані в даній ситуації.

Високий рівень саліцилату токсичний, оскільки препарат не поєднує окислювальне фосфорилювання, а також інгібує деякі ферменти в клітині.

Саліцилати безпосередньо стимулюють дихальний центр, щоб викликати гіпервентиляцію (дихальний алкалоз), який є дозозалежним. Така стимуляція набагато сильніше виражена у дорослих, ніж у дітей.

Метаболічний ацидоз є найбільш серйозним кислотно-лужним розладом і обумовлений збільшенням вироблення ендогенних кислот, а не самого саліцилату. Рівень саліцилатів у плазмі рідко перевищує максимум близько 5 ммоль/л, а зниження рівня [HCO3] значно вище, ніж це в цих важких випадках.

Ацидоз набагато більш виражений у немовлят в порівнянні з дорослими, що є зворотною ситуацією з гіпервентиляцією. У дорослих зазвичай переважає дихальний алкалоз. Особливі аніони органічної кислоти, що беруть участь в ацидозі саліцилатної інтоксикації, не виявлено.

Кетоацидоз може виникати і у дітей, які хворіють і голодують (тобто голодний кетоз).

Поєднання метаболічного ацидозу та респіраторного алкалозу може бути складною ситуацією для діагностики з газів крові. Проблема стосується того, чи є гіпервентиляція первинною (тобто респіраторний алкалоз) або є компенсаторною для метаболічного ацидозу.

Проста лужність сечі з введенням бікарбонату натрію використовується для збільшення рН сечі до 7,5 і 8,5. Гіпокаліємія є ризиком, і калій слід давати одночасно. Гіпокаліємія також перешкоджає здатності нирок ощелачивать сечу. Одним з рекомендованих режимів для дорослої людини є введення 1 літра 1,26% розчину бікарбонату натрію (що містить 20-40ммоль K ⁺) в/в протягом 3-х годинного періоду

Клінічна презентація

Презентація при сильному передозуванні - коматозний пацієнт з вираженою гіпервентиляцією і можливими судомами. У маленьких дітей зазвичай підвищується температура. У дорослих діагноз передозування або надмірного прийому їжі зазвичай легко ставиться з анамнезу.

Клініцисти повинні мати високий індекс підозри у дітей з метаболічним ацидозом, особливо якщо кетоацидоз, лактоацидоз та ниркова недостатність були виключені.

Інша підказка полягає в тому, що саліцилати значно збільшують виділення сечової кислоти з сечею, а рівень уратів в плазмі зазвичай дуже низький. При підозрі на передозування краще терміново виміряти рівень саліцилату.

Сечу можна обстежити за допомогою тесту на хлорне залізо на саліцилати.

Принципи лікування токсичності саліцилатів 1. Управління надзвичайними ситуаціями Реанімація: дихальні шляхи, дихання, кровообіг. Опущені пацієнти потребують інтубації для захисту дихальних шляхів та вентиляції легенів. 2. Видалення саліцилату з організму Лужний діурез: Виділення сечі дуже значно збільшується при ощелачиванию сечі. Цього можна легко досягти, даючи IV бікарбонат натрію для підвищення рН сечі до 7,5 і 8,5; Бажано давати K ^+, щоб уникнути гіпокаліємії. Плазма [K ^+] повинна регулярно контролюватися. (Слід уникати «Примусового лужного діурезу», оскільки він не дає переваг і може спричинити перевантаження рідини.) Однак IV навантаження рідини, як правило, важливо для підтримки адекватного виведення сечі. Гемодіаліз є більш ефективним і є лікуванням вибору при важких отруєннях. Критеріями діалізу є важкі клінічні ознаки, резистентний метаболічний ацидоз, ниркова недостатність або рівень саліцилату>700 мг/л. Промивання шлунка не є корисним, якщо час від прийому їжі короткий. Активоване вугілля - повторні дози можуть затримати всмоктування; особливо показано, якщо в шлунку утворився конкремент таблеток 3. Інтенсивна підтримуюча терапія та моніторинг Рекомендується ведення у відділенні інтенсивної терапії; інтубація та штучна вентиляція легенів показані у коматозних або значно затуплених пацієнтів. При інтубації необхідно підтримувати гіпервентиляцію, щоб імітувати компенсаторну реакцію організму

Токсичність толуолу

Вдихання толуолу (наприклад, шляхом «нюхання клею») може спричинити або високий аніонний розрив, або нормальний ацидоз аніонної щілини. Високий аніонний розрив, ймовірно, є наслідком його метаболізму до гіппурової кислоти.

Толуол також може викликати значні пошкодження нирок, особливо при хронічному застосуванні. Наслідком цього є толуол-індукований нирковий канальцевий ацидоз у деяких пацієнтів.

Пацієнти з токсичністю толуолу можуть спочатку підозрюватися у токсичності етиленгліколю, особливо оскільки прояв може бути подібним (наприклад, пацієнт з психічним обтуманням, появою інтоксикації та метаболічним ацидозом). Ці розлади мають різне лікування, і диференціація важлива. Токсичність толуолу може викликати дуже глибоку гіпокаліємію і часто проявлятися м'язовою слабкістю і може розвиватися серйозні аритмії (наприклад, шлуночкова тахікардія).

Огляд токсичних проковтків

Огляд діагностики токсичних проковтків.
Як правило, діагноз токсичного прийому всередину повинен активно досліджуватися у пацієнта з високим ацидозом аніонного розриву, де діагноз кетоацидозу, лактоацидозу або ниркової недостатності не очевидний. Лікування може бути рятівним, якщо діагноз поставлений рано. Ключові моменти: Високий індекс підозри (особливо якщо пацієнт з'являється в стані алкогольного сп'яніння) Завжди перевіряйте осмолярний зазор, якщо у вас є найменші занепокоєння (Якщо > 10 тоді підозрюєте етиленгліколь, метанол або етанол) Не відкладайте, якщо є нормальний аніонний проміжок або нормальний осмолярний проміжок, оскільки обидві ці ситуації можуть виникнути навіть при небезпечних для життя прийомах.
Рекомендації
Завжди слідкуйте за причиною ацидозу з високим аніонним розривом і враховуйте фактори, що свідчать про токсичні прийоми всередину Токсичні прийоми зазвичай мають переважні неврологічні ознаки та симптоми. Регулярне вимірювання рівня лактату корисно для виключення цього як причини ацидозу
Важливі моменти в діагностиці ацидозу високого аніонного розриву
Кетоацидоз	Може бути виключений, якщо нормоглікемія і сеча негативні на кетони
молочний ацидоз	Виключається, якщо рівень лактату нормальний. Пропонується при шоці або периферичної гіпоперфузії.
Ниркова недостатність	Виключається як причина ацидозу, якщо сечовина і креатинін нормальні або лише незначно підвищені. (При хронічній нирковій недостатності ацидоз зустрічається рідко, якщо креатинін < 0,30 ммоль/л)
Метанол	Пропонується при порушенні зору і пригніченні ЦНС або інтоксикації. Біль у животі поширена. Перевірте осмолярний зазор. НЕ відкладайте терапію до отримання рівня крові.
етиленгліколь	Пропонується, якщо з'являються в стані алкогольного сп'яніння і немає порушення зору. Перевірте осмолярний зазор, але це часто нормально.
Саліцилат	Запропоновано, якщо виражена гіпервентиляція (особливо у дорослих) та психічне обгрунтування.