8.2: Кетоацидоз

Що таке кетоацидоз?

Кетоацидоз - високий аніонний проміжок метаболічного ацидозу, обумовлений надмірною концентрацією в крові кетонових тіл (кето-аніонів). Кетонові тіла (ацетоацетат, бета-гідроксибутират, ацетон) вивільняються в кров з печінки, коли печінковий ліпідний обмін змінився до стану підвищеного кетогенезу. Відносний або абсолютний дефіцит інсуліну присутній у всіх випадках. Основні реакції, починаючи з виробництва ацетоацетату з печінкового ацетил КоА, викладені в коробці.

Реакції при кетоацидозі Примітка: Для кожного виробленого аніону кислоти виробляється один Н ^+ Буферизація призводить до втрати одного HCO 3 для кожного H ^+ буферизованого Тому прогнозується, що: Збільшення аніонного розриву = зменшення [HCO 3 ^-]

Основними кетоновими тілами є ацетоацетат і бета-гідроксибутират, і співвідношення між цими двома кислотними аніонами залежить від переважаючого окислювально-відновного стану (наприклад, як оцінюється співвідношенням NADH/NAD ⁺).

Може бути присутнім змішаний кислотно-лужний розлад (наприклад, лактоацидоз від недостатності периферичного кровообігу, або метаболічний алкалоз від блювоти). Асоційований лактоацидоз може маскувати наявність кетоацидозу. Це відбувається тому, що лактацидоз зменшує співвідношення ацетоацетату: бета-гідроксибутират (тобто більше бета-гідроксибутирату виробляється), оскільки NAD ⁺ виробляється у виробництві лактату. Загальний тест, який використовується для виявлення кетонів (наприклад, Ацетест), залежить від реакції ацетоацетату (і в меншій мірі ацетону) з нітропрусидним реагентом. Зниження рівня ацетоацетату може призвести до слабкої або відсутньої тестової реакції, незважаючи на високий загальний рівень загальних кетоаніонів (ацетоацетат і бета-гідроксибутират разом), оскільки бета-гідроксибутират не виявлено.

Контур взаємодії між молочнокислим ацидозом та кетоацидозом діаграма, яку потрібно додати Примітка Збільшення лактату викликає збільшення бета-OHB і зниження AcaC за законом масової дії

Три основні типи кетозу:

• Голодний кетоз
• Алкогольний кетоацидоз
• Діабетичний кетоацидоз

Голодний кетоз

Коли запаси печінкового глікогену вичерпані (наприклад, після 12-24 годин загального голодування), печінка виробляє кетони, щоб забезпечити енергетичний субстрат для периферичних тканин. Кетоацидоз може з'явитися після нічного посту, але для досягнення максимальної тяжкості зазвичай потрібно від 3 до 14 днів голодування. Типові рівні кетоаніону становлять лише від 1 до 2 ммоль/л, і це не сильно змінить аніонний проміжок. Ацидоз навіть при досить тривалому голодуванні буває лише легкого та середнього ступеня тяжкості з рівнем кетоаніону максимум до 3 - 5 ммоль/л та рН плазми до 7,3. Ймовірно, це пов'язано з рівнем інсуліну, який хоч і нижчий, але все ще достатньо, щоб підтримувати рівень FFA менше 1 мм. Це обмежує доставку субстрату в печінку, стримуючи печінковий кетогенез. Кетонові тіла також стимулюють деякий вивільнення інсуліну з острівців. Аніонний розрив зазвичай не буде сильно підвищеним.

Алкогольний кетоацидоз

Типова презентація

Ця типова ситуація, що призводить до алкогольного кетоацидозу, - хронічний алкоголік, який має запой, потім припиняє пити і мало або не приймає пероральну їжу. Прийом їжі може бути обмежений через блювоту. Двома ключовими факторами є поєднання етанолу та голодування. Презентація, як правило, через пару днів після того, як запой припинився.

Патофізіологія

Погане пероральне споживання призводить до зниження запасів глікогену, зниження рівня інсуліну та підвищення рівня глюкагону. Печінковий метаболізм етанолу до ацетальдегіду, а потім до ацетату обидва включають NAD ⁺ як кофактор. Коефіцієнт NADH/NAD ⁺ підвищується, і це:

• пригнічує глюконеогенез
• сприяє виробленню бета-гідроксибутирату над ацетоацетатом

Дефіцит інсуліну призводить до посилення мобілізації вільних жирних кислот з жирової тканини. Зниження раціону інсулін/глюкагону призводить до перемикання печінкового метаболізму, сприяючи підвищенню бета-окислення жирних кислот. Це призводить до збільшення виробництва ацетилКоА, який утворює ацетоацетат (кето-кислоту). (Патофізіологія дефіциту інсуліну та перемикання печінкового метаболізму більш детально розглядається в розділі ДКА нижче.)

Інші моменти, на які слід звернути увагу:

• Виснаження обсягу є загальним явищем, і це може призвести до підвищення рівня контррегуляторних гормонів (наприклад, глюкагону)
• Рівні FFA можуть бути високими (наприклад, до 3,5 мм), забезпечуючи велику кількість субстрату для зміненого печінкового ліпідного обміну, щоб виробляти велику кількість кетоаніонів
• Симптоми шлунково-кишкового тракту поширені (наприклад, нудота, блювота, біль у животі, гематемезис, мелена)
• Ацидемія може бути важкою (наприклад, рН до 7,0)
• Глюкоза в плазмі може бути пригнічена або нормальна або навіть підвищена
• Дефіцит магнію - не рідкість
• Пацієнти, як правило, не діабетичні

Менеджмент

Цей синдром швидко скасовується введенням глюкози та інсуліну.

Цей діагноз часто не береться до уваги. Сильна підозра повинна бути піднята у будь-якого хворого хронічного алкоголіка з солодким кетоновим диханням, який пред'являє в відділення невідкладної допомоги лікарні. Такі хворі часто розпатлані, і можуть бути галасливими і взагалі не співпрацюючими.

Може бути присутнім змішаний кислотно-лужний розлад: високий аніонний розрив внаслідок кетоацидозу, метаболічний алкалоз внаслідок блювоти і дихальний алкалоз.

8.2.4 Діабетичний кетоацидоз: (ДКА)

Патофізіологія

Абсолютна або відносна нестача інсуліну призводить до діабетичної метаболічної декомпенсації з гіперглікемією і кетоацидозом. Може бути присутнім фактор (наприклад, інфекція, стрес), який викликає надлишок гормонів стресу (які антагонізують дії інсуліну).

Ситуації, що призводять до DKA Найбільш поширеними ситуаціями у пацієнтів, які мають ДКА, є: Інфекція як осадник (30% випадків) Недотримання режиму лікування (20%) Нова діагностика цукрового діабету (25%) Невідома подія, що випадає (25%)

З моменту відкриття та терапевтичного використання інсуліну смертність від ДКА різко знизилася з 100% до, можливо, 2 до 5% в західних країнах сьогодні. (Лебовіц, 1995)

Контур патофізіології представлений нижче. Патогенез вимагає двох подій:

• Підвищена мобілізація вільних жирних кислот (FFA) з жирової тканини в печінку
• Перехід печінкового ліпідного обміну на кетогенез

Мобілізація FFA ініціюється впливом абсолютного або відносного дефіциту інсуліну на жирові клітини. Рівні FFA можуть бути досить високими (наприклад, від 2,5 до 3,5 мМ). Це забезпечує печінку великою кількістю субстрату. Ці рівні ФФА набагато менше, ніж кетонових рівнів і внести лише невелику кількість метаболічного ацидозу.

Основний перехід в печінковому ліпідному обміні відбувається у відповідь не тільки на дефіцит інсуліну, але і на супутнє підвищення рівня гормонів стресу (глюкагон, кортикостероїди, катехоламіни, гормон росту). Роль глюкагону найбільш чітко встановлена. Печінкові ефекти падіння співвідношення інсулін:глюкагон:

• Підвищений глікогеноліз
• Підвищений глюконеогенез
• Підвищений кетогенез

Чистий ефект - збільшення печінкового виходу як кетонових тіл, так і глюкози.

Початкові події в патофізіології діабетичного кетоацидозу (НЕПОВНИЙ)

Чому відбувається основний перехід в печінковому обміні?

Інгібування ферменту ацетил-КоА-карбоксилази, ймовірно, є ключовим кроком. Цей фермент інгібується підвищеним рівнем FFA, зниженням рівня інсуліну і особливо підвищенням глюкагону. Всі три ці фактори присутні в ДКА. Ефект полягає в зниженні вироблення і рівня малонілу КоА. Ця сполука відіграє центральну роль у регуляції метаболізму жирних кислот печінки, оскільки опосередковує реципрокний зв'язок між синтезом жирних кислот та окисленням. Це перший здійснений проміжний продукт у метаболізмі жирних кислот. МалонілКоА пригнічує окислення жирних кислот шляхом інгібування карнітинацилтрансферази I.

Падіння рівня малонілу CoA усуває це гальмування, що призводить до надмірного окислення жирних кислот з надмірним виробленням ацетилу КоА та надлишком ацетоацетату.

Гіперглікемія та кетоацидоз викликають більшість симптомів

Два основних механізми лежать в основі патофізіології ДКА: гіперглікемія і кетоацидоз. Вище обговорення показує, як обидві ці проблеми випливають з відносного дефіциту інсуліну в поєднанні з надлишком гормону стресу. Проблема, однак, полягає не тільки в печінковому надмірному виробництві глюкози і кетонів, але і периферичної недовикористання як глюкози, так і кетонів.

Ацетооцтова кислота (pKA 3,58) і бета-гідроксимасляна кислота (pKA 4,70) дисоціюють продукують Н ⁺, який буферується HCO ₃ ^- в крові. Для кожного виробленого аніона припадає втрата одного бікарбонату. Збільшення аніонного зазору (що представляє собою збільшення невиміряних аніонів кислоти) має приблизно дорівнювати зменшенню [HCO ₃ ^-]. Чистий високий аніонний розрив метаболічного ацидозу результатів.

Розвиток гіперхлораемічного ацидозу

У деяких випадках розвивається гіперхлоремічний метаболічний ацидоз: це найбільш часто зустрічається на етапі лікування. Чому це відбувається? Ацетоацетат і бета-гідроксибутират є помірно сильними кислотами і навіть при найнижчому рН сечі значно іонізуються. Вони виводяться з катіоном (зазвичай Na ^{+ або K +}) для підтримки електронейтральності. Чистим ефектом є втрата потенційного бікарбонату, що дорівнює рівню втрати сечового кетону тіла. HCO ₃ ^- замінюється в крові Cl ^- отриманий від ниркової реабсорбції, абсорбції кишечника або (особливо) IV фізіологічного розчину, що вводять під час лікування. Ефект полягає в тому, щоб викликати підвищення плазми [Cl ^-] і аніонний розрив повертається до норми, незважаючи на стійкість метаболічного ацидозу. При презентації можуть бути присутніми обидва типи ацидозу, і підвищення в аніонній щілині буде меншим, ніж очікувалося для ступеня депресії рівня бікарбонату (в результаті чого коефіцієнт дельта < 0,8).

Переважний гіперхлораемічний ацидоз (визначається як пацієнт ДКА з дельта-співвідношенням < 0,4) присутній приблизно у 10% пацієнтів після прибуття в лікарню і приблизно у 70% після 8 годин лікування. Пацієнти, які більш сильно зневоднені, зберігають більше кето-аніонів і мають меншу частоту гіперхлораемічного ацидозу.

Введення великих обсягів нормального фізіологічного розчину в реанімації пацієнтів з гострим ДКА сприяє тривалому діурезу (і тривалої втрати кетонових тіл з Na ⁺ як катіоном) і забезпечує велику кількість хлориду для заміни втрачених кетоаніонів. Цей гіперхлораемічний ацидоз повільніше вирішується, оскільки кето-аніони, необхідні для регенерації бікарбонату, були втрачені. Пацієнти, які змогли підтримувати споживання рідини під час розвитку своєї хвороби, частіше мають присутній при прийомі компонент гіперхлораемічного ацидозу.

Можуть бути присутніми інші порушення кислотної основи

Не слід просто припускати, що у пацієнта є лише діабетичний кетоацидоз. Можливими ускладнюючими кислотно-лужними порушеннями є:

• Молочнокислий ацидоз внаслідок гіпоперфузії і анаеробного м'язового обміну
• Метаболічний алкалоз, вторинний до надмірної блювоти
• Респіраторний ацидоз внаслідок пневмонії або психічного обфундаменту
• Дихальний алкалоз при сепсисі
• Нирковий канальцевий ацидоз (тип 4)

Нирковий канальцевий ацидоз (тип 4) присутній у деяких хворих на цукровий діабет, і пов'язаний з цим дефект підкислення сечі може спричинити гіперхлораемічний нормальний ацидоз аніонної щілини. Цей синдром (відомий як гіпотеренінемічний гіпоальдостеронізм) зустрічається у деяких літніх діабетиків, які мають раніше існуючу помірну ниркову недостатність, але не є поширеною проблемою при гострому ДКА.

Короткий зміст подій з патофізіології ДКА Перший: Виникає подія, що призводить до дефіциту інсуліну (абсолютного або відносного) і зазвичай надлишку гормонів стресу (особливо глюкагону) Гіперглікемія виникає через зниження поглинання глюкози жировими і м'язовими клітинами (через дефіцит інсуліну) Ліполіз жирових клітин зараз відбувається, сприяючи дефіциту інсуліну, що вивільняє FFA в кров Підвищений рівень FFA забезпечує субстрат печінки Перемикання печінкового ліпідного обміну відбувається через дефіцит інсуліну та надлишок глюкагону, тому надлишок ФФА метаболізується, що призводить до надлишкового вироблення ацетилКоА. Надлишок печінкового ацетил КоА перетворюється в ацетоацетат (кето-кислоту), який виділяється в кров Кетоацидоз та гіперглікемія виникають через брак інсуліну та збільшення глюкагону, і більшість клінічних ефектів випливають із цих двох факторів. Інші кислотно-лужні і електролітні розлади можуть розвинутися як наслідок і ускладнювати клінічний стан

Управління ДКА

Представлено схему управління: це повинно бути адаптовано до індивідуальних обставин. Керівництво ДКА пройшло 3 етапи за останні 100 років:

• Етап 1: Преінсулінова ера (Характеристика: смертність 100%)
• Етап 2: режим високих доз інсуліну (Характеристика: смертність до 10%, але метаболічні ускладнення внаслідок лікування)
• 3 стадія (теперішній час): режим низьких доз інсуліну (Характеристика: низька смертність)

Смертність при низькій дозі режиму інсуліну знижується приблизно до 2-5% в цілому. У пацієнтів похилого віку з ДКА, спричиненого основним медичним захворюванням (наприклад, гострим панкреатитом, інфарктом міокарда, септицемією), смертність все ще висока через тяжкість проблеми, що провокує.

Загальні цілі лікування Замініть втрати рідини та електроліту Відновити нормальний вуглеводний і ліпідний обмін Лікувати основну причину Керуйте конкретними ускладненнями

Управління можна розглядати з точки зору аварійних і рутинних компонентів.

Управління надзвичайними ситуаціями

A: Дихальні шляхи

• Захистіть інтубацією за допомогою трубки з манжетами, якщо пацієнт значно затупився.
• Подумайте про розміщення назогастрального зонда у всіх пацієнтів.

Б: Дихання

• Кисень за маскою спочатку у всіх пацієнтів
• Інтубація може бути необхідною для захисту дихальних шляхів або вентиляції легенів (наприклад, якщо аспірація, кома, пневмонія, набряк легенів, гострий панкреатит та ГРДС), але це не часто.

Особлива небезпека у вентильованих пацієнтів Підтримувати компенсаторну гіпервентиляцію у інтубізованих пацієнтів Пацієнти з метаболічним ацидозом (наприклад, важким ДКА) мають виражену гіпервентиляцію (тобто респіраторну компенсацію, дихання Куссмауля) та типово низький рівень pCo 2 в артеріях. Якщо інтубовані та вентильовані, потрібно встановити параметри вентиляції (приливний об'єм та швидкість), щоб продовжити високу хвилинну вентиляцію. Якщо цього не зробити і pCo 2 неналежно високий, може виникнути важка ацидемія і, як наслідок, важкий серцево-судинний колапс. Це особлива проблема у всіх ситуаціях, коли пацієнт з компенсованим метаболічним ацидозом інтубується і вентилюється. Емпіричне правило полягає в тому, щоб прагнути до рівня pCo 2 в 1,5 рази більше рівня бікарбонату плюс вісім, оскільки це імітує нормальну реакцію організму. У міру відновлення рівня бікарбонату відрегулюйте вентиляцію вниз.

C: Циркуляція

• Якщо присутній шок, для цього необхідна термінова колоїдна інфузія для відновлення внутрішньосудинного об'єму і перфузії тканин.
• Аритмії вимагають термінового клінічного лікування залежно від типу та клінічної ситуації (наприклад, гіперкаліємія, інфаркт міокарда)
• Типовий пацієнт, який має погану периферичну перфузію, але нормотензію, може бути адекватно керований спочатку за допомогою рідини для заміни ЕКФ (наприклад, розчин Хартмана або звичайний фізіологічний розчин)

Інше специфічне невідкладне лікування

Набряк головного мозку - небезпечне ускладнення, яке зустрічається приблизно у 1% дітей і підлітків з ДКА.

Початок головного болю і погіршення рівня свідомості зазвичай відбувається між 2 і 24 годинами після початку лікування. Поява симптомів часто буває раптовим. Смертність становить близько 70% в цій групі.

Рекомендоване лікування - негайне в/в манітол в дозі від 0,5 до 2,0 г/кг маси тіла. Дексаметазон або гіпервентиляція не мають доведеної користі. (Лебовіц, 1995)

DKA: Рутинне управління

1. Загальний

• Кисень за маскою
• Сечовий катетер
• Розглянемо низьку дозу гепарину кальцію, щоб зменшити ризик тромбозу артерій
• Дослідити основні захворювання (анамнез, обстеження, посів крові, сечі або мокротиння, рентген грудної клітки, ЕКГ тощо)

2. Рідини

Безпосередньою метою є відновлення внутрішньосудинного об'єму для поліпшення перфузії тканин.

Замінні розчини (наприклад, звичайний фізіологічний розчин або розчин Хартмана) підходять для початкового лікування. Згодом рідини потрібно регулювати, щоб забезпечити вільну воду для поповнення внутрішньоклітинної рідини і забезпечити глюкозу. Технічні рідини, такі як декстроза-фізіологічний розчин або прийом ротової рідини, підходять на цьому більш пізньому етапі залежно від індивідуальних обставин, але такі рішення не повинні використовуватися спочатку.

Колоїди необхідні тільки шокованим пацієнтам. Колоїди коштують дорого і мають низький, але значний ризик реакцій. Розчини альбуміну не потрібні.

3. Калій

Рівень сироватки крові зазвичай нормальний або високий (через ацидоз) при прояві, незважаючи на наявність великого загального дефіциту калію в організмі (через ниркові втрати). Найкращий підхід - почати терапію рідиною та інсуліном і контролювати сироватку крові [K ⁺].

Заміна калію може бути розпочата, коли [K ⁺] опускається нижче 5 ммоль/л., Наполягати при температурі від 10 до 30 ммоль/год залежно від [K ⁺]. Показники, що перевищують 20 ммоль/год, зарезервовані для важкої гіпокаліємії і вимагають щонайменше годинного [K ⁺] моніторингу. Ніколи не починайте вливання калію, не перевіряючи рівень.

4. Інсулін

Рідинна реанімація необхідна для доставки інсуліну до місць його дії в печінці, м'язах і жировій тканині. Сама по собі регідратація викличе падіння рівня глюкози в крові.

Типовим режимом було б спочатку дати статичну дозу (скажімо, 10-20U IV) і почати пацієнту безперервну інфузію інсуліну при 5 до 10 Од/год, зменшуючи до 1-3 Од/год, щоб підтримувати рівень глюкози в крові на рівні 5 - 10 ммоль/л.

Рівень глюкози в крові завжди падає на цей режим і контроль рівня глюкози в крові практично ніколи не є проблемою. Інсулін змінює периферичну мобілізацію FFA і змінює печінковий метаболізм, щоб вимкнути виробництво кетонових тіла. Ці ефекти максимальні при рівні інсуліну 100 мкмоль/л, і цей рівень досягається при низькому дозовому режимі. Середня швидкість падіння глюкози в плазмі крові при цьому рівні інсуліну становить близько 4,5 ммоль/л/год. Немає ніякої переваги в тому, щоб давати більше інсуліну після досягнення рівня стелі. Така відсутність додаткової ефективності при дуже високих рівнях інсуліну в минулому називалася резистентністю до інсуліну.

5. Фосфат

Хоча загальний дефіцит організму завжди присутній, не вдалося показати, що гостра адміністрація фосфату робить будь-яку різницю в результаті. Однак випадковий пацієнт розвиває надзвичайно низький рівень фосфатів, і введення фосфатів, безсумнівно, необхідне для цих пацієнтів і його потрібно давати. Рівень фосфату при презентації, як правило, високий, тому введення фосфатів повинно бути відкладено.

До дванадцяти годин після початку лікування більшість (90%) пацієнтів схильні до гіпофосфатаемії. Ампули фосфату, наявні в моїй лікарні, містять близько 15 ммоль фосфату і 20 ммоль калію, і одну ампулу можна розвести в рідинях в/в і настоювати протягом години.

6. Бікарбонат

Бікарбонат натрію в ДКА має, мабуть, незначну роль полягає в терміновому лікуванні серйозних аритмій через гіперкаліємію в ДКА. Однак глюкозо-інсулін є кращим лікуванням у цій групі пацієнтів.

Жодне з досліджень, проведених в DKA, не показало жодної користі лікування бікарбонатом. Потенційними проблемами є перевантаження натрію, ацидоз ліквору, внутрішньоклітинний ацидоз, загострення гіпокаліємії, відскоковий алкалоз і порушення доставки кисню тканин (зрушення кривої дисоціації оксигемоглобіну). Після початку лікування ДКА найповільнішим біохімічним параметром для відновлення, як правило, є бікарбонат сироватки - це особливо так, коли значна кількість кетонів була втрачена в сечі. Новий бікарбонат генерується, коли стан змінюється і кетони метаболізуються. Введення бікарбонату не потрібно.

7. Моніторинг

Рекомендується ведення у відділенні інтенсивної терапії.

Моніторинг повинен включати спостереження за дихальними шляхами, диханням, кровообігом і рівнем свідомості, серійними газами крові і електролітами, сечовими кетонами і виділенням сечі. Лактат сироватки зрідка корисний. Блок-схема біохімії результатів настійно рекомендується.

Набряк головного мозку проявляється через 2 - 12 годин після початку лікування Набряк головного мозку є найпоширенішою єдиною причиною смертності, особливо у дітей. Зазвичай він розвивається після того, як почалося лікування. Головний біль або зниження рівня свідомості - звичайна початкова ознака. Початок може бути раптовим. Лікувати терміново за допомогою в/в манітолу. Може знадобитися інтубація для захисту дихальних шляхів. Підтримувати гіпервентиляцію у вентильованих пацієнтів.

8. Лікувати основну причину

Найбільш поширеними явищами у молодих діабетиків є недостатній інсулін (наприклад, перша поява діабету, опущення доз) та інфекція. Часто ніякої конкретної причини знайти не вдається. У літніх діабетиків DKA може бути осаджений основним медичним захворюванням (esp інфекцією). У деяких випадках необхідні антибіотики або хірургічне лікування. Освіта пацієнта для запобігання подальших епізодів дуже важлива.