8.1: Молочний ацидоз

Щоденне виробництво лактату

Щодня організм має надлишкове вироблення близько 1500 ммоль лактату (близько 20 ммоль/кг/добу), який надходить у кров і згодом метаболізується в основному в печінці. Цей внутрішній цикл з виробництвом тканинами та транспортом та метаболізмом печінки та нирок відомий як цикл Корі. Цей нормальний процес не представляє ніякого чистого виробництва фіксованої кислоти, яка вимагає виведення з організму.

Всі тканини можуть виробляти лактат в анаеробних умовах, але тканини з активним гліколізом виробляють надлишок лактату з глюкози в нормальних умовах, і цей лактат має тенденцію переливатися в кров. Лактат виробляється з пірувату в реакції, каталізованої лактатдегідрогеназою:

\( \text{Pyruvate} + \text {NADH} + H^{+} \Leftrightarrow \text {Lactate} + \text{NAD} ^{+} \)

Ця реакція настільки швидка, що піруват і лактат можна вважати завжди в рівноважній ситуації. У нормі співвідношення лактату до пірувату в клітці становить 10 до 1. Співвідношення [НАДГ]/[NAD ⁺] за Законом масової дії визначає баланс між лактатом і піруватом. Це співвідношення також використовується для позначення окислювально-відновного стану всередині цитоплазми. Молочна кислота має значення pK близько 4, тому вона повністю дисоціюється на лактат і Н ⁺ при рН тіла. У позаклітинній рідині Н ⁺ титрує бікарбонат по одному на одну основу.

Виробництво тканин та метаболізм

Лактат вивільняється з клітин в ISF і кров.

Тканини виробляють надлишок лактату У стані спокою тканини, які в нормі виробляють надлишок лактату, є: шкіра - 25% продукції еритроцити - 20% мозок - 20% м'язи - 25% кишка - 10% Під час важких фізичних вправ скелетні м'язи сприяють більшій частині значно збільшеного циркулюючого лактату. ^(4,5) Під час вагітності плацента є важливим виробником лактату, який переходить як у материнський, так і в плодовий кровообіг.

Лактат метаболізується переважно в печінці (60%) і нирках (30%) ⁶. Половина перетворюється в глюкозу (глюконеогенез), а половина додатково метаболізується до СО ₂ і води в циклі лимонної кислоти. Результатом є відсутність чистого вироблення Н ⁺ (або аніону лактату) для виведення з організму. Інші тканини можуть використовувати лактат як субстрат і окислювати його до CO ₂ і води, але тільки печінка і нирки мають ферменти, які можуть перетворити лактат в глюкозу.

Примітка

• Баланс між вивільненням в кров і гепаторенальним поглинанням підтримує лактат плазми крові приблизно на рівні одного ммоль/л.
• Нирковий поріг лактату становить близько 5 - 6 ммоль/л, тому при нормальному рівні в плазмі лактат не виводиться з сечею.
• Невелика кількість лактату, яке фільтрується (180 ммоль/добу), повністю реабсорбується.

Механізми, що беруть участь у молочноацидозі

Молочний ацидоз може виникнути через:

• надмірне вироблення тканинного лактату
• порушення печінкового метаболізму лактату

У більшості клінічних випадків є ймовірність того, що обидва процеси сприяють розвитку ацидозу. Печінка має велику здатність метаболізувати лактат, тому збільшення периферичного виробництва самостійно навряд чи призведе до іншого, ніж транзиторний ацидоз. Ситуація аналогічна респіраторному ацидозу, коли лише збільшення виробництва CO ₂ рідко відповідає через ефективну вентиляційну регуляцію pCO ₂. Порушення вентиляції легенів (порушення виведення СО ₂) практично незмінно присутній і відповідає за респіраторний ацидоз.

У ситуаціях, коли молочний ацидоз явно обумовлений надмірним виробництвом (наприклад, важкими фізичними вправами або судомами), ацидоз зазвичай розсмоктується (через печінковий метаболізм) протягом приблизно години, коли осаджуючий розлад більше не присутній. При важких фізичних навантаженнях рівень лактату може підвищуватися до дуже високих рівнів, наприклад, до 30 ммоль/л Респіраторна компенсація ацидозу може не бути значною через короткий час. Однак існують і інші причини гіпервентиляції, і артеріальний pCo ₂ зазвичай знижується, забезпечуючи часткову компенсацію. Наприклад, фізичні вправи призводять до помітно підвищеної вентиляції, і причина цього в значній мірі невідома. Артеріальний pCo ₂ зазвичай падає під час фізичних вправ, і це не вважається пов'язаним з молочнокислим ацидозом, оскільки це відбувається навіть при менш важких фізичних навантаженнях, де виробляється мало надлишку лактату.

Триваючий молочний ацидоз означає, що триває вироблення лактату, який перевищує здатність печінки метаболізувати його. Це може бути пов'язано з явно дуже надмірною продукцією (наприклад, судомами) з нормальною печінкою в одній крайності, або з підвищенням вироблення в пов'язаному з сильно порушеною здатністю печінки метаболізувати її (наприклад, через цироз, сепсис, гіпоперфузію через гіповолемію або гіпотонію, переохолодження або деякі комбінації несприятливих факторів) в іншій крайності.

Визначення

Визначення відрізняються щодо рівня крові, при якому молочний ацидоз вважається «значним». Для наших цілей:

Гіперлактемія: рівень від 2 ммоль/л до 5 ммоль/л.

Важкий лактоацидоз: коли рівень перевищує 5 ммоль/л

Оскільки рівень піднімається вище 5 ммоль/л, пов'язаний рівень смертності може стати дуже високим. Серйозний лактоацидоз може бути присутнім без сильно помітного підняття аніонної щілини. Це пов'язано з тим, що рівні лактату, пов'язані з високою смертністю (скажімо, від 6 до 10 ммоль/л), можуть не спричинити значних змін у похідній змінній (аніонний проміжок), яка має 95% еталонний діапазон +/- 5 ммоль/л.

Короткий і часто дуже високий рівень лактату, що виникають при важких фізичних навантаженнях або генералізованих судомах (наприклад, до 30 ммоль/л), пов'язані з надзвичайно низьким рівнем смертності. Дійсно, смертність за цими причинами зазвичай вкрай низька. Рівень лактату 15 ммоль/л у літнього хворого септичним пацієнтом у відділенні інтенсивної терапії буде пов'язаний з дуже високим ризиком смерті.

Абсолютний рівень лактату (поодинці) не є хорошим предиктором результату, якщо не розглядається також причина високого рівня.

Лактат може перетворюватися в глюкозу в печінці і нирках. Ця частина циклу Корі є прикладом глюконеогенезу.

Анаеробний гліколіз виробляє лактат і еквівалентні кількості Н ⁺ від гідролізу АТФ. Якщо обидві ці реакції поєднуються, то ефективно відбувається чисте вироблення рівних кількостей лактату і Н ⁺, але низький pKA дисоціації молочної кислоти означає, що молочна кислота (недисоційована форма) присутня тільки в незначних кількостях.

Причини лактацидозу

Молочний ацидоз зазвичай класифікується на тип А або тип B (Cohen & Woods, 1976) з основною диференціючою точкою є адекватність доставки кисню тканини. В обох типах фундаментальною проблемою є нездатність мітохондрій боротися з кількістю пірувату, з яким вони представлені.

Тип А лактацидоз відноситься до обставин, коли клінічна оцінка полягає в тому, що доставка кисню тканин недостатня. Це найпоширеніша клінічна ситуація. Недостатнє надходження кисню уповільнює мітохондріальний метаболізм і піруват перетворюється в лактат (і NADH в NAD ⁺). Перетворення NADH в NAD ⁺ має важливе значення, оскільки він регенерує NAD ⁺, необхідний для продовження гліколізу. Ця ситуація відома як анаеробний метаболізм і призводить до невеликого чистого виробництва АТФ: дві молі АТФ на моль глюкози. Мітохондріальні реакції вважаються інтактними, але не можуть функціонувати через недостатній рівень кисню. Якщо гіпоксемія є єдиним присутнім фактором, вона повинна бути важкою (наприклад, PaO ₂ < 35 мм рт.ст.), щоб осаджувати молочноацидоз через захист, що забезпечується компенсаторними механізмами організму. які збільшують тканинний кровотік. Аналогічно анемія повинна бути важкою (наприклад, [Hb] <5G%), якщо вона присутня окремо, оскільки тканинний кровотік збільшується в компенсації.

Знижена перфузія є найважливішим фактором, що викликає порушення доставки кисню при молочноацидозі типу А.

Одних лише анемії або гіпоксемії недостатньо, якщо вони не важкі або пов'язані зі зниженою перфузією.

Лактоацидоз типу В відноситься до ситуацій, в яких немає клінічних доказів зниження доставки кисню в тканини. Вуглеводний обмін з якихось причин порушується і утворюється надлишок молочної кислоти. Дослідження з використанням більш складних методів оцінки перфузії тканин показали, що гіпоперфузія окультної тканини присутня у багатьох випадках ацидозу типу В.

Ішемічний кишечник може виробляти велику кількість лактату. Мезентеріальна ішемія може спричинити важкий лактоацидоз, навіть якщо перфузія в решті частини тіла адекватна. Цю ситуацію можна легко не помітити, особливо в тих випадках, коли клінічні ознаки живота мінімальні.

Фенформін є бігуанід пероральний гіпоглікемічний агент, який був пов'язаний з важкою формою типу B молочнокислий ацидоз. Захворюваність була найвищою серед діабетиків з нирковою недостатністю, де рівень крові найвищий. Механізм дії до кінця не встановлений, але препарат, ймовірно, перешкоджає функції мітохондрій. Високий рівень фенформіну значно пригнічує скоротливість міокарда. Зниження серцевого викиду безсумнівно сприяє головному компоненту гіпоперфузії тканин у багатьох випадках.

Іншими факторами, що привертають до розвитку лактоацидозу, є сепсис, печінкова недостатність і деякі злоякісні новоутворення.

Пацієнти з цирозом часто мають значно знижену здатність приймати і метаболізувати лактат. Незважаючи на це, пацієнти з лише хронічними захворюваннями печінки зазвичай не розвивають лактоацидоз, якщо не присутні інші фактори, такі як сепсис, шок, кровотеча або зловживання етанолом. Так, розвиток лактоацидозу у хворих на цироз свідчить про важке ураження печінки і наявність інших факторів. У цій обстановці рівень смертності високий.

Будь-який фактор, що стимулює гліколіз (наприклад, введення катехоламіну, кокаїну) призведе до підвищеного вироблення лактату. Молочний ацидоз зустрічається у 10% пацієнтів з діабетичним кетоацидозом. Це може бути пов'язано з поганою периферичною перфузією або введенням фенформіну, але може відбуватися без наявності цих факторів.

Класифікація деяких причин молочного ацидозу (Cohen & Woods, 1976)

Тип A молочнокислий ацидоз: клінічні докази неадекватної доставки кисню тканини

Анаеробна м'язова активність (наприклад, спринтинг ^7, генералізовані судоми) Гіпоперфузія тканин (наприклад, шоково-септична, кардіогенна або гіповолемічна; гіпотонія; зупинка серця; гостра серцева недостатність; регіонарна гіпоперфузія, крім мезентеріальної ішемії; малярія ^8,9) Зниження доставки або використання кисню в тканині (наприклад, гіпоксемія, отруєння чадним газом, важка анемія)

Тип B Молочний ацидоз: немає клінічних доказів неадекватної доставки кисню тканини

тип B1: пов'язаний з основними захворюваннями (наприклад, кетоацидоз, лейкемія, лімфома, СНІД) тип В2: Доц з наркотиками та токсинами (наприклад, фенформін, ціанід, бета-агоністи, метанол, інфузія нітропрусиду, інтоксикація етанолом у хронічних алкоголіків, антиретровірусні препарати) тип В3: Доц з вродженими похибками обміну речовин (наприклад, вроджені форми лактоацидозу з різними ферментними дефектами, наприклад, дефіцитом піруватдегідрогенази) Примітка У цей список входять не всі причини молочноацидозу.

Діагностика

Стан часто підозрюється в анамнезі та обстеженні (наприклад, шок, серцева недостатність) і легко підтверджується та кількісно вимірюється шляхом вимірювання рівня лактату в крові. Особливою проблемою є діагностика стану, коли він присутній у складі змішаного кислотно-лужного розладу. Це може бути пов'язано з іншими причинами ацидозу високого аніонного розриву (наприклад, кетоацидоз, уремічний ацидоз) і не підозрюватися. Супутні лактоацидоз і метаболічний алкалоз можуть призвести до мінімально зміненого рівня бікарбонату в плазмі. Високий аніонний розрив може бути підказкою в цій пізній ситуації, але аніонний розрив не завжди підвищується за межі еталонного діапазону.

Чому у клініцистів виникають труднощі з діагностикою лактоацидозу?

Основна причина полягає в тому, що традиційно рівень лактату був рідкісним дослідженням, і діагноз лактацидозу був шляхом виключення у пацієнтів з високим аніонним розривом метаболічного ацидозу та деякими доказами порушення перфузії. Іншими факторами були низький показник клінічної підозри і схильність до неоцінювання значущості підвищеного результату лактату.

Основними дослідженнями, необхідними для доповнення анамнезу, обстеження та результатів електролітів для диференціації причин ацидозу з високим аніонним розривом, є:

• рівень глюкози в крові
• сечові кетони
• сечовина та креатинін
• виділення сечі
• рівень лактату в крові
• розрахунок осмолярного зазору

Менеджмент

Принципами ведення хворих на лактоацидоз є:

• Діагностувати та виправити основний стан (якщо можливо)
• Відновити адекватну доставку кисню тканини (esp відновити адекватну перфузію)
• Уникайте бікарбонату натрію (за винятком, можливо, для лікування асоційованої важкої гіперкаліємії)

Коли кровообіг відновлюється, печінка може метаболізувати циркулюючий лактат. Якщо молочний ацидоз важкий і причину неможливо виправити, смертність може бути досить високою.

Яка роль IV бікарбонату?

Досить великі дози бікарбонату (наприклад, від 1000 до 3000 ммоль/день!) традиційно вводяться у важких випадках, але рівень успіху низький. Цікаво, що метаболічний алкалоз, індукований введенням бікарбонату натрію, може призвести до значного збільшення вироблення лактату. Це може бути тому, що внутрішньоклітинний ацидоз сильно пригнічує фосфофруктокіназу, яка є ферментом, що обмежує швидкість при гліколізі. Це говорить про те, що бікарбонатна терапія може призвести до індукції алкалозу внутрішньоклітинно, який може вивільнити це інгібування та збільшити виробництво пірувату та лактату (і, таким чином, порочного циклу). Не дивно, що масивні дози бікарбонату здаються необхідними і чому результат настільки поганий.

[Див. Також: Використання бікарбонату при метаболічному ацидозі]

Посилання

1. Крузе Н.А. і Карлсон Р. Лактатний обмін. Кріт Догляд Кліни 1987 Жовтень; 3 (4) 725-46. Паб Мед
2. ФК Люфт. Оновлення молочного ацидозу для клініцистів критичної допомоги. Дж. Сок Нефрол 2001 Лютий; 12 Постачання 17 S15-9. Паб Мед
3. Стапул PW. Молочний ацидоз. Ендокринол Метаб Клін Північ Ам 1993 Червень; 22 (2) 221-45. pmid:8325284. Паб Мед
4. Juel C. Регуляція рН м'язів: роль тренувань. Акта фізіологічного сканування 1998 березня; 162 (3) 359-66. Паб Мед
5. Juel C. лактат-протонний котранспорт в скелетних м'язах. Фізіол Рев 1997 квіт; 7 (2) 321-58. Паб Мед
6. Bellomo R. огляд Bench-to-bedge: лактат і нирка. Крит Догляд 2002 Серп; 6 (4) 322-6. Паб Мед
7. Robergs RA, Ghiasvand F, і Parker D. Біохімія метаболічного ацидозу, індукованого фізичними вправами. Am J Фізіоловий регулярний ціле комп Фізіол 2004 Вересень; 287 (3) R502-16. Паб Мед
8. Пасвол Г. Лікування ускладненої і важкої малярії. Бр Мед Бик 2005; 75-76 29-47. Паб Мед
9. Мейтленд К і Ньютон КР. Ацидоз важкої малярії falciparum: курс до шоку?. Тенденції Паразитол 2005 січня; 21 (1) 11-6. Паб Мед

Всі тези доповідей Medline: PubMed