29.14A: Фенілкетонурія (ФКУ)

Last updated
Save as PDF

Page ID: 70439

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

ЦІЛІ НАВЧАННЯ

Опишіть фактори, що беруть участь у фенілкетонурії (ФКУ)

Фенілкетонурія (ФКУ) є аутосомно-рецесивним метаболічним генетичним розладом, що характеризується мутацією в гені печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази (ПАГ), що робить його нефункціональним. Інші не-PAH мутації також можуть викликати ПКУ. Це приклад неалельної генетичної неоднорідності. Ген PAH розташований на хромосомі 12 в діапазонах 12q22-q24.1. У гені ПАГ виявлено понад 400 мутацій, що викликають захворювання. Дефіцит ЛАГ викликає спектр порушень, включаючи класичну фенілкетонурію і гіперфенілаланінемію (менш важке накопичення фенілаланіну). Оскільки ФКУ є аутосомно-рецесивним генетичним захворюванням, обидва батьки повинні мати принаймні один мутований алель гена ПАГ. Дитина повинна успадковувати обидва мутованих алелі, по одному від кожного з батьків. Тому батько із захворюванням може мати дитину без нього, якщо інший батько володіє одним функціональним алелем гена для ПАГ. Тим не менш, дитина від двох батьків з ПКУ буде успадковувати два мутованих алелі кожен раз, а тому також успадкує хворобу.

На цій схемі показано можливе поєднання у дітей для двох непостраждалих «носіїв» батьків. — Успадкування ФКУ: Фенілкетонурія успадковується аутосомно-рецесивним способом.

Фермент ПАГ необхідний для метаболізму амінокислоти фенілаланін (Phe) до амінокислоти тирозину. При зниженні активності ПАГ накопичується фенілаланін. Надмірний фенілаланін може метаболізуватися у фенілкетони через незначний шлях, трансаміназний шлях з глутаматом. Метаболіти включають фенілацетат, фенілпіруват та фенетиламін. Підвищений рівень фенілаланіну в крові і виявлення фенілкетонів в сечі є діагностичним.

Фенілаланін - велика, нейтральна амінокислота (LNAA). LNAA конкурують за транспортування через гематоенцефалічний бар'єр (BBB) через великий нейтральний транспортер амінокислот (LNAAT). Якщо фенілаланін буде в надлишку в крові, він наситить транспортер. Надмірний рівень фенілаланіну, як правило, знижує рівень інших ЛНК у мозку. Однак, оскільки ці амінокислоти необхідні для синтезу білка та нейромедіаторів, накопичення Phe перешкоджає розвитку мозку, викликаючи розумову відсталість.

Лікування

Основним лікуванням для класичних пацієнтів з ФКУ є сувора дієта з обмеженням PHE, доповнена медичною формулою, що містить амінокислоти та інші поживні речовини. У Сполучених Штатах нинішня рекомендація полягає в тому, що дієта ФКУ повинна зберігатися довічно. Пацієнти, яким поставлений діагноз рано і дотримуються суворої дієти, можуть мати нормальну тривалість життя з нормальним психічним розвитком. Однак останні дослідження свідчать про те, що нейрокогнітивна, психосоціальна, якість життя, зростання, харчування та кісткова патологія трохи неоптимальні.

Виявлення

ФКУ зазвичай входить до скринінгу новонароджених у більшості країн, з різноманітними методами виявлення. Більшість немовлят в розвинених країнах проходять обстеження на ФКУ незабаром після народження. Скринінг на ПКУ проводиться за допомогою аналізу на інгібування бактерій (тест Гатрі), імуноаналізів з використанням флюорометричного або фотометричного виявлення, або вимірювання амінокислот за допомогою тандемної мас-спектрометрії (MS/MS). Вимірювання, проведені за допомогою MS/MS, визначають концентрацію Phe і співвідношення Phe до тирозину, обидва з яких будуть підвищені в ФКУ.

Захворюваність

Більш рідкісна форма гіперфенілаланінемії виникає, коли ЛАГ в нормі, але є дефект біосинтезу або рециркуляції хворим кофактора тетрагідробіоптерина (ВН ₄). Цей кофактор необхідний для правильної діяльності ферменту. Коензим (званий біоптерин) може бути доповнений в якості лікування. Ті, хто страждає від ФКУ, повинні бути доповнені тирозином, щоб врахувати дефіцит ПАГ при перетворенні фенілаланіну в тирозин достатньо. Дігідробіоптеринредуктазна активність полягає у заповненні хіноїд-дигідробіоптерину назад у його тетрагідробіоптеринову форму, яка є важливим кофактором у багатьох метаболічних реакціях у метаболізмі амінокислот. Ті, хто має цей дефіцит, можуть виробляти достатній рівень ПАГ, але оскільки тетрагідробіоптерин є кофактором активності ПАГ, дефіцит дигідробіоптеринредуктази робить будь-який фермент ПАГ нефункціональним. Тетрагідробіоптерин також є кофактором у виробництві L-DOPA з тирозину та 5-гідрокси-л-триптофану з триптофану, який також повинен бути доповнений як лікування на додаток до добавок для класичного ПКУ. Рівні дофаміну можна використовувати для розрізнення цих двох типів. Низький рівень дофаміну призводить до високого рівня пролактину. На відміну від цього, при класичному ФКУ рівень пролактину був би відносно нормальним. Дефіцит тетрагідробіоптерину може бути викликаний дефектами чотирьох різних генів.

Середня захворюваність ФКУ коливається в широких межах у різних популяцій людини. Кавказці страждають зі швидкістю 1 на 10 000. Туреччина має найвищий зафіксований показник у світі: 1 з 2600 народжень, тоді як такі країни, як Фінляндія та Японія, мають надзвичайно низькі показники з менш ніж одним випадком ФКУ у 100 000 народжень.

Ключові моменти

ФКУ - це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, яке виникає через мутацію гену фенілаланінгідроксилази, що робить цей фермент нефункціональним.
Фенілаланін гідроксилаза є ферментом, який необхідний для перетворення амінокислоти фенілаланін (Phe) в амінокислоту тирозин.
Фенілаланін - це велика нейтральна амінокислота (LNAA), яка може конкурувати за транспортування через гематоенцефалічний бар'єр (BBB) через великий нейтральний транспортер амінокислот (LNAAT).
Нелікований ФКУ може призвести до розумової відсталості, судом та інших серйозних медичних проблем. Тому ПКУ зазвичай включається до скринінгової панелі новонароджених у більшості країн з різноманітними методами виявлення.
Основним лікуванням для класичних пацієнтів з ФКУ є сувора дієта з обмеженням PHE, доповнена медичною формулою, що містить амінокислоти та інші поживні речовини.
ФКУ - аутосомно-рецесивне генетичне захворювання.

Ключові умови

аутосомно-рецесивні: Обидві копії гена в кожній клітині мають мутації. Батьки людини з аутосомно-рецесивним станом мають одну копію мутованого гена, але вони, як правило, не виявляють ознак і симптомів стану.
Фенілкетонурія: аутосомно-рецесивний метаболічний генетичний розлад, що характеризується мутацією в гені печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази, що робить його нефункціональним.
фенілаланін: незамінна амінокислота C ₉ H ₁₁ NO ₂ міститься в більшості тваринних білків; вона необхідна для росту; нездатність метаболізувати його призводить до фенілкетонурії; він є складовою аспартаму.