29.10A: Ангіогенез та захворювання

Last updated
Save as PDF

Page ID: 70472

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Ангіогенез, зростання нових кровоносних судин з існуючих судин, сприяє як нормальному росту тканин, так і пухлиногенезу при раку.

Цілі навчання

Вивчіть взаємозв'язок між ангіогенезом і захворюванням

Ключові моменти

Ангіогенез є фундаментальним етапом переходу пухлин з сплячого стану в злоякісне, що призводить до застосування інгібіторів ангіогенезу в якості можливих онкотерапевтичних засобів.
Ангіогенез також є мішенню для боротьби із захворюваннями, що характеризуються або поганою васкуляризацією, або аномальною судинною системою.
Застосування специфічних сполук, які можуть пригнічувати або індукувати створення нових кровоносних судин в організмі, може допомогти боротися з такими захворюваннями, як у випадку ішемічних хронічних ран і вікової дегенерації жовтої плями.

Ключові умови

Злоякісна пухлина: При раку клітини діляться і ростуть безконтрольно, утворюючи злоякісні пухлини, і вторгаються в сусідні частини тіла. Рак також може поширюватися на більш віддалені частини тіла через лімфатичну систему або кров.
Інгібітори ангіогенезу: Речовина, яка пригнічує ріст нових кровоносних судин (ангіогенез). Деякі інгібітори ангіогенезу є нормальною частиною контролю організму, деякі вводяться як ліки, а деякі надходять з дієти.
VEGF: сигнальний білок, що виробляється клітинами, який стимулює васкулогенез і ангіогене Він входить до складу системи, яка відновлює постачання тканин киснем при недостатньому кровообігу.

Ангіогенез - це фізіологічний процес, що включає зростання нових кровоносних судин з раніше існуючих судин. Це нормальний і життєво важливий процес у зростанні і розвитку, а також при загоєнні ран і в утворенні грануляційної тканини. Також є фундаментальним етапом переходу пухлин з сплячого стану в злоякісне, що призводить до застосування інгібіторів ангіогенезу. Пухлини не можуть вирости за певний розмір, як правило, 1—2 мм, через брак кисню та інших необхідних поживних речовин.

Ангіогенез і рак

Ракові клітини - це клітини, які втратили здатність контрольовано ділитися. Злоякісна пухлина складається з популяції швидкодіючих і зростаючих ракових клітин. Мутації швидко нараховуються всередині популяції. Ці мутації (варіації) дозволяють раковим клітинам (або субпопуляціям ракових клітин всередині пухлини) розвивати стійкість до ліків і уникнути терапії.

Пухлини індукують ріст кровоносних судин (ангіогенез), виділяючи різні фактори росту (наприклад, VEGF). Фактори росту, такі як BfGF та VEGF, можуть викликати ріст капілярів у пухлину, яку деякі дослідники підозрюють, забезпечують необхідні поживні речовини, що дозволяють розширювати пухлини. Набір клітин кісткового мозку також бере участь в ангіогенезі пухлини.

зображення

Клітини, отримані кістковим мозком, в пухлинному ангіогенезі: Різноманітні хемоаттрактантні фактори сприяють набору та інфільтрації клітин кісткового мозку в мікросередовище пухлини, де вони пригнічують протипухлинний імунітет або сприяють пухлинному ангіогенезу та васкулогенезу

зображення

Пухлинний ангіогенез: Перехід на ангіогенний фенотип відбувається під час багатоступеневого пухлинного генезу. У міру розвитку злоякісності клітини прогресують від преваскулярної стадії (нормальної до ранньої гіперплазії) до судинної стадії (пізня гіперплазія до дисплазії до інвазивної карциноми). Ангіогенез стає чітко очевидним під час дисплазії і має вирішальне значення для подальшого зростання. Орієнтація на ангіогенез пухлини може бути новою стратегією запобігання раку.

У 2007 році було виявлено, що ракові клітини перестають виробляти анти-VEGF фермент PKG. У нормальних клітині (але не в ракових), PKG, мабуть, обмежує бета-катенін, який сприяє ангіогенезу. Інші клініцисти вважають, що ангіогенез дійсно служить шляхом відходів, забираючи біологічні кінцеві продукти, що виділяються швидко ділилися раковими клітинами. У будь-якому випадку ангіогенез є необхідним і необхідним кроком для переходу від невеликого, нешкідливого скупчення клітин, часто кажуть, розміром з металеву кульку на кінці кулькової ручки, до великої пухлини.

Ангіогенез також необхідний для поширення пухлини, або метастазування. Поодинокі ракові клітини можуть відірватися від встановленої твердої пухлини, потрапляти в кровоносну судину, переноситися в віддалену ділянку, де вони можуть імплантуватися і почати зростання вторинної пухлини.

Зараз дані свідчать про те, що кровоносна судина в даній твердій пухлині може, по суті, бути мозаїчними судинами, що складаються з ендотеліальних клітин і пухлинних клітин. Ця мозаїчність дозволяє суттєво пролити пухлинні клітини в судинну систему, можливо, сприяючи появі циркулюючих пухлинних клітин в периферичній крові пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями. Подальше зростання таких метастазів також потребуватиме надходження поживних речовин та кисню та шляху утилізації відходів.

Ангіогенез і серцево-судинні захворювання

Ангіогенез також є відмінною терапевтичною мішенню для лікування серцево-судинних захворювань. Це потужний, фізіологічний процес, який лежить в основі природного способу, яким наші тіла реагують на зменшення кровопостачання життєво важливих органів, а саме виробництво нових колатеральних судин для подолання ішемічного інсульту.

Проведено велику кількість доклінічних досліджень з використанням білка-, генно- та клітинної терапії на тваринних моделям ішемії серця, а також моделями захворювань периферичних артерій. Відтворювані та достовірні успіхи в цих ранніх дослідженнях на тварині призвели до високого ентузіазму, що цей новий терапевтичний підхід може бути швидко перетворений на клінічну користь для мільйонів пацієнтів у західному світі, які страждають цими розладами.

Проте десятиліття клінічних випробувань як генної, так і білкової терапії, призначеної для стимуляції ангіогенезу в недоперфузірованних тканині та органах, призвело від одного розчарування до іншого. Хоча всі ці доклінічні показання, які пропонували великі обіцянки для переходу терапії ангіогенезу від тварин до людини були, так чи інакше, включені в клінічні випробування на ранніх стадіях, FDA на сьогоднішній день (2007) наполягав на тому, що первинна кінцева точка для затвердження ангіогенного агент повинен бути поліпшенням виконання фізичних вправ лікуваних пацієнтів.

Надмірна експресія VEGF викликає підвищену проникність в кровоносних судинами на додаток до стимуляції ангіогенезу. При вологій дегенерації жовтої плями VEGF викликає проліферацію капілярів в сітківку. Оскільки збільшення ангіогенезу також викликає набряк, кров та інші рідини сітківки просочуються в сітківку, викликаючи втрату зору. Нове лікування цього захворювання полягає у використанні VEGF-інгібуючої SiRNA для зупинки основного сигнального каскаду для ангіогенезу.