18.5: Гемостаз

Цілі навчання

• Опишіть три механізми, що беруть участь в гемостазі
• Поясніть, як зовнішні та внутрішні шляхи згортання призводять до загального шляху та факторів згортання, що беруть участь у кожному
• Обговорити розлади, що впливають на гемостаз

Тромбоцити є ключовими гравцями гемостазу, процесу, за допомогою якого організм ущільнює розірваний кровоносну судину і запобігає подальшій втраті крові. Хоча розрив більших судин зазвичай вимагає медичного втручання, гемостаз досить ефективний при боротьбі з невеликими, простими ранами. Існує три етапи процесу: спазм судин, утворення тромбоцитарної пробки і згортання (згортання крові). Невиконання будь-якого з цих кроків призведе до крововиливу - надмірної кровотечі.

Судинний спазм

При розриві або проколі судини або при пошкодженні стінки судини відбувається спазм судин. При спазмі судин гладка мускулатура в стінках судини різко скорочується. Ця гладка мускулатура має обидва кругові шари; більші судини також мають поздовжні шари. Кругові шари, як правило, звужують потік крові, тоді як поздовжні шари, коли вони присутні, втягують судину назад в навколишні тканини, часто ускладнюючи для хірурга знайти, затиснути та зв'язати відірвану посудину. Вважається, що відповідь на спазм судин викликана декількома хімічними речовинами, які називаються ендотелінами, які вивільняються клітинами, що вистилають судини, і больовими рецепторами у відповідь на травму судин. Це явище зазвичай триває до 30 хвилин, хоча може тривати годинами.

Формування тромбоцитарної пробки

На другому етапі тромбоцити, які нормально плавають вільно в плазмі, стикаються з областю розриву судини з оголеною підлеглою сполучною тканиною і колагеновими волокнами. Тромбоцити починають згущуватися, стають шипами і липкими і зв'язуються з оголеним колагеном та ендотеліальною оболонкою. Цьому процесу допомагає глікопротеїн в плазмі крові під назвою фактор Віллебранда, який допомагає стабілізувати зростаючу тромбоцитарну пробку. У міру збору тромбоцитів вони одночасно виділяють хімічні речовини зі своїх гранул в плазму, які в подальшому сприяють гемостазу. Серед речовин, що виділяються тромбоцитами, виділяють:

• аденозиндифосфат (АДФ), який допомагає додатковим тромбоцитам прилипати до місця травми, зміцнюючи і розширюючи тромбоцитарну пробку
• серотонін, який підтримує звуження судин
• простагландини та фосфоліпіди, які також підтримують звуження судин і допомагають активізувати подальші хімічні речовини, що згортаються, як обговорювалося далі

Тромбоцитарна пробка може тимчасово закрити невеликий отвір в кровоносній судині. Формування штепсельної вилки, по суті, купує час кузова, в той час як проводиться більш складний і довговічний ремонт. Подібним чином навіть сучасні військово-морські кораблі все ще несуть асортимент дерев'яних пробок для тимчасового ремонту невеликих проломів в їх корпусах, поки не можна буде зробити постійний ремонт.

коагуляція

Ті більш складні і довговічні ремонти в сукупності називаються коагуляцією, утворенням тромбу. Процес іноді характеризується як каскад, тому що одна подія підказує наступне, як в багаторівневому водоспаді. Результатом є виробництво желатинового, але міцного згустку, що складається з сітки фібрину - нерозчинного нитчастого білка, отриманого з фібриногену, плазмового білка, введеного раніше, - в якому тромбоцити та клітини крові потрапляють в пастку. Малюнок\(\PageIndex{1}\) підсумовує три етапи гемостазу.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Гемостаз. (а) Травма кровоносної судини ініціює процес гемостазу. Згортання крові включає в себе три етапи. По-перше, спазм судин звужує потік крові. Далі утворюється тромбоцитарна пробка для тимчасового герметизації невеликих отворів в посудині. Потім коагуляція дозволяє відновити стінку судини після припинення витоку крові. (b) Синтез фібрину в тромбах включає або внутрішній шлях, або зовнішній шлях, обидва з яких ведуть до загального шляху. (Кредит: Кевін Маккензі)

Фактори згортання крові, що беруть участь у з

У каскаді коагуляції хімічні речовини, звані факторами згортання (або факторами згортання), викликають реакції, які активують ще більше факторів згортання. Процес складний, але ініціюється двома основними шляхами:

• Зовнішній шлях, який в нормі спровокований травмою.
• Внутрішній шлях, який починається в кровотоці і спровокований внутрішнім пошкодженням стінки судини.

Обидва вони зливаються в третій шлях, який називають загальним шляхом (див. Рисунок\(\PageIndex{2}\) .b). Всі три шляхи залежать від 12 відомих факторів згортання, включаючи Са ²⁺ та вітамін К (табл.\(\PageIndex{1}\)). Фактори згортання секретуються в першу чергу печінкою і тромбоцитами. Печінка вимагає жиророзчинного вітаміну К для вироблення багатьох з них. Вітамін К (поряд з біотином і фолатом) дещо незвичний серед вітамінів тим, що він не тільки споживається в раціоні, але і синтезується бактеріями, що мешкають в товстому кишечнику. Іон кальцію, що вважається фактором IV, виводиться з раціону харчування і від розпаду кістки. Деякі останні дані свідчать про те, що активація різних факторів згортання відбувається на конкретних рецепторних ділянках на поверхнях тромбоцитів.

12 факторів згортання пронумеровані від I до XIII відповідно до порядку їх відкриття. Фактор VI колись вважався виразним фактором згортання, але тепер вважається ідентичним фактору V. Замість того, щоб змінити нумерацію інших факторів, фактору VI було дозволено залишатися заповнювачем, а також нагадуванням про те, що знання змінюються з часом.

Таблиця\(\PageIndex{1}\): Фактори згортання крові. *Необхідний вітамін К.

Число фактора	Ім'я	Тип молекули	Джерело	Шляхи (и)
Я	Фібриноген	Білок плазми	Печінка	Загальний; перетворюється в фібрин
II	протромбін	Білок плазми	Печінка*	Загальний; перетворюється в тромбін
III	Тканинний тромбопластин або тканинний фактор	Ліпопротеїнова суміш	Пошкоджені клітини і тромбоцити	Зовнішні
IV	Іони кальцію	Неорганічні іони в плазмі	Дієта, тромбоцити, кістковий матрикс	Весь процес
V	Проакселерин	Білок плазми	Печінка, тромбоцити	Зовнішні та внутрішні
VI	Не використовується	Не використовується	Не використовується	Не використовується
VII	Проконвертін	Білок плазми	Печінка *	Зовнішні
VIII	Антигемолітичний фактор А	Плазмовий білковий фактор	Тромбоцити і ендотеліальні клітини	Внутрішній; дефіцит призводить до гемофілії А
МІКС	Антигемолітичний фактор В (плазмовий тромбопластиновий компонент)	Білок плазми	Печінка*	Внутрішній; дефіцит призводить до гемофілії В
Х	Фактор Стюарта — Прауера (тромбокіназа)	Протеїн	Печінка*	Зовнішні та внутрішні
XI	Антигемолітичний фактор С (плазмовий тромбопластин попередник)	Білок плазми	Печінка	Внутрішній; дефіцит призводить до гемофілії С
XII	Фактор Хагемана	Білок плазми	Печінка	Intrinsic; ініціює згортання in vitro, також активує плазмін
XIII	Фібрин-стабілізуючий фактор	Білок плазми	Печінка, тромбоцити	Стабілізує фібрин; уповільнює фібриноліз

Зовнішні шляхи

Більш швидкий реагуючий і більш прямий зовнішній шлях (також відомий як шлях тканинного фактора) починається, коли відбувається пошкодження навколишніх тканин, наприклад, при травматичному ушкодженні. При контакті з плазмою крові пошкоджені позасудинні клітини, що знаходяться поза кров'яним руслом, виділяють фактор III (тромбопластин). Послідовно додають Са ²⁺ потім фактор VII (проконвертин), який активується фактором III, утворюючи ферментний комплекс. Цей ферментний комплекс призводить до активації фактора X (Stuart—Prower factor), який активує загальний шлях, розглянутий нижче. Події на зовнішньому шляху завершуються за лічені секунди.

Внутрішній шлях

Внутрішній шлях (також відомий як шлях активації контакту) довший і складніший. У цьому випадку фактори, що беруть участь, властиві (присутні всередині) кровотоку. Шляхи можуть бути викликані пошкодженням тканин, що виникають внаслідок внутрішніх факторів, таких як артеріальна хвороба; однак найчастіше він ініціюється, коли фактор XII (фактор Хагемана) контактує із сторонніми матеріалами, наприклад, коли зразок крові поміщається в скляну пробірку. В організмі фактор XII зазвичай активується, коли він стикається з негативно зарядженими молекулами, такими як неорганічні полімери та фосфат, що утворюються раніше в серії внутрішніх шляхів реакцій. Фактор XII запускає ряд реакцій, які, в свою чергу, активує фактор XI (антигемолітичний фактор С або тромбопластин плазми), потім фактор IX (антигемолітичний фактор В або тромбоплазмін плазми). Тим часом хімічні речовини, що виділяються тромбоцитами, збільшують швидкість цих реакцій активації. Нарешті, фактор VIII (антигемолітичний фактор А) з тромбоцитів і ендотеліальних клітин поєднується з фактором IX (антигемолітичний фактор В або тромбоплазмін плазми), утворюючи ферментний комплекс, який активує фактор X (фактор Стюарта - Прауера або тромбокіназа), що веде до загального шляху. Події на внутрішньому шляху завершуються за кілька хвилин.

Загальний шлях

Як внутрішні, так і зовнішні шляхи ведуть до загального шляху, в якому виробляється фібрин для герметизації судини. Після того, як фактор X активується внутрішнім або зовнішнім шляхом, фермент протромбіназа перетворює фактор II, неактивний фермент протромбін, в активний фермент тромбін. (Зверніть увагу, що якби фермент тромбін не був нормально в неактивній формі, згустки утворювалися б спонтанно, стан, не узгоджений з життям.) Потім тромбін перетворює фактор I, нерозчинний фібриноген, в розчинні нитки білка фібрину. Фактор XIII потім стабілізує фібриновий згусток.

Фібриноліз

На стабілізований згусток діють скоротливі білки всередині тромбоцитів. У міру скорочення цих білків вони натягують на нитки фібрину, зводячи краю згустку більш щільно один до одного, дещо як ми робимо при затягуванні вільних шнурків (див. Рис. 18.5.1.а). Цей процес також віджимає з згустку невелику кількість рідини, званої сироваткою, яка є плазмою крові без її факторів згортання.

Щоб відновити нормальний кровотік у міру загоєння судини, згусток з часом необхідно видалити. Фібриноліз - поступова деградація згустку. Знову ж таки, існує досить складний ряд реакцій, в яких беруть участь фактор XII і білково-катаболізуючі ферменти. Під час цього процесу неактивний білок плазміноген перетворюється в активний плазмін, який поступово розщеплює фібрин згустку. Додатково вивільняється брадикінін, судинорозширювальний засіб, зворотний вплив серотоніну і простагландинів з тромбоцитів. Це дозволяє гладкій мускулатурі в стінках судин розслабитися і сприяє відновленню кровообігу.

Плазмові антикоагулянти

Антикоагулянт - це будь-яка речовина, яка виступає проти згортання. Кілька антикоагулянтів циркулюючої плазми відіграють роль в обмеженні процесу згортання до області травми і відновленні нормального стану крові без згустків. Наприклад, скупчення білків, які спільно називають системою білка С, інактивує фактори згортання, що беруть участь у внутрішньому шляху. TFPI (інгібітор тканинного фактора шляху) пригнічує перетворення неактивного фактора VII в активну форму у зовнішньому шляху. Антитромбін інактивує фактор X і виступає проти перетворення протромбіну (фактор II) в тромбін загальним шляхом. І як зазначалося раніше, базофіли виділяють гепарин - антикоагулянт короткої дії, який також протистоїть протромбіну. Гепарин також міститься на поверхнях клітин, що вистилають кровоносні судини. Фармацевтична форма гепарину часто призначається терапевтично, наприклад, у хірургічних пацієнтів з ризиком утворення тромбів.

Порушення згортання

Або недостатнє, або надмірне вироблення тромбоцитів може призвести до важкого захворювання або смерті. Як обговорювалося раніше, недостатня кількість тромбоцитів, званих тромбоцитопенією, зазвичай призводить до нездатності крові утворювати згустки. Це може привести до надмірної кровотечі навіть з незначних ран.

Ще однією причиною відмови крові до згортання є недостатнє вироблення функціональної кількості одного або декількох факторів згортання крові. Це стосується генетичного захворювання гемофілії, яка насправді є групою пов'язаних розладів, найпоширенішим з яких є гемофілія А, що становить приблизно 80 відсотків випадків. Це порушення призводить до неможливості синтезувати достатню кількість фактора VIII. Гемофілія В - друга за поширеністю форма, на яку припадає приблизно 20 відсотків випадків. При цьому спостерігається дефіцит фактора IX. Обидва ці дефекти пов'язані з Х-хромосомою і, як правило, передаються від здорової (несучої) матері до її чоловічого потомства, оскільки самці XY. Жінкам потрібно було б успадкувати дефектний ген від кожного з батьків, щоб проявити хворобу, оскільки вони XX. Пацієнти з гемофілією кровоточать навіть з незначних внутрішніх і зовнішніх ран, а кров просочується в суглобові простори після фізичних навантажень і в сечу і стілець. Гемофілія С - рідкісний стан, який викликається аутосомною (не статевою) хромосомою, яка робить фактор XI нефункціональним. Це не справжній рецесивний стан, оскільки навіть особини з єдиною копією мутантного гена виявляють схильність до кровотечі. Регулярні вливання факторів згортання крові, ізольованих від здорових донорів, можуть допомогти запобігти кровотечі у хворих на гемофілію. У якийсь момент генетична терапія стане життєздатним варіантом.

На відміну від порушень, що характеризуються недостатністю згортання, є тромбоцитоз, також згаданий раніше, стан, що характеризується надмірною кількістю тромбоцитів, що збільшує ризик надмірного утворення згустків, стан, відомий як тромбоз. Тромб (множина = тромби) - це агрегація тромбоцитів, еритроцитів і навіть WBC, як правило, захоплених в масі ниток фібрину. Хоча утворення згустку є нормальним, слідуючи щойно описаному кровоспинному механізму, тромби можуть утворюватися всередині неушкодженої або лише злегка пошкодженої кровоносної судини. У великій посудині тромб буде прилипати до стінки судини і зменшувати приплив крові, і іменується фресковим тромбом. У невеликій посудині він може фактично повністю блокувати потік крові і називається оклюзійним тромбом. Тромби найчастіше викликаються пошкодженням судин ендотеліальної оболонки, що активує механізм згортання. До них можна віднести венозний застій, коли кров у венах, особливо в ногах, залишається нерухомою протягом тривалого періоду. Це одна з небезпек тривалих польотів літака в багатолюдних умовах і може призвести до тромбозу глибоких вен або атеросклерозу, скупчення сміття в артеріях. Тромбофілія, також звана гіперкоагуляцією, - це стан, при якому спостерігається схильність до утворення тромбозу. Це може бути сімейним (генетичним) або придбаним. До придбаних форм відносяться аутоімунне захворювання вовчак, імунні реакції на гепарин, поліцитемія вера, тромбоцитоз, серповидноклітинна хвороба, вагітність і навіть ожиріння. Тромб може серйозно перешкоджати припливу крові до або з регіону і спричинить місцеве підвищення артеріального тиску. Якщо потрібно підтримувати потік, серцю потрібно буде генерувати більший тиск, щоб подолати опір.

Коли частина тромбу відривається від стінки судини і потрапляє в кровообіг, його називають емболом. Емболія, яка переноситься через кровотік, може бути досить великою, щоб блокувати судину, критичну для великого органу. Коли він потрапляє в пастку, емболія називається емболія. У серці, мозку або легенях емболія відповідно може спричинити інфаркт, інсульт або легеневу емболію. Це невідкладна медична допомога.

Серед багатьох відомих біохімічних заходів аспірину є його роль як антикоагулянта. Аспірин (ацетилсаліцилова кислота) дуже ефективний при пригніченні агрегації тромбоцитів. Його регулярно вводять під час інфаркту або інсульту, щоб зменшити несприятливі наслідки. Медики іноді рекомендують пацієнтам з ризиком серцево-судинних захворювань щодня приймати низьку дозу аспірину в якості профілактики. Однак аспірин також може призвести до серйозних побічних ефектів, включаючи збільшення ризику виразок. Пацієнту рекомендується проконсультуватися з лікарем перед початком будь-якої схеми прийому аспірину.

Клас препаратів, в сукупності відомий як тромболітичні агенти, може допомогти прискорити деградацію аномального згустку. Якщо тромболітичний засіб вводять пацієнту протягом 3 годин після тромботичного інсульту, прогноз пацієнта значно поліпшується. Однак деякі інсульти викликані не тромбами, а крововиливом. Таким чином, причину необхідно визначити до початку лікування. Тканинний активатор плазміногену - це фермент, який каталізує перетворення плазміногену в плазмін, первинний фермент, який розщеплює згустки. Він вивільняється природним шляхом ендотеліальними клітинами, але також використовується в клінічній медицині. Нові дослідження прогресують з використанням сполук, виділених з отрути деяких видів змій, зокрема гадюк і кобр, які можуть в кінцевому підсумку мати терапевтичну цінність як тромболітичні агенти.

Огляд глави

Гемостаз - це фізіологічний процес, за допомогою якого припиняється кровотеча. Гемостаз включає в себе три основних етапи: спазм судин, утворення тромбоцитарної пробки і згортання, при якому фактори згортання сприяють утворенню фібринового згустку. Фібриноліз - це процес, при якому згусток розкладається в цілющій посудині. Антикоагулянти - це речовини, які виступають проти згортання. Вони важливі в обмеженні ступеня і тривалості згортання. Недостатня згортання крові може бути наслідком занадто малої кількості тромбоцитів або недостатнього вироблення факторів згортання крові, наприклад, при генетичному розладі гемофілії. Надмірне згортання крові, зване тромбозом, може бути викликано надмірною кількістю тромбоцитів. Тромб - це сукупність фібрину, тромбоцитів та еритроцитів, яка накопичилася уздовж оболонки кровоносної судини, тоді як емболія - це тромб, який відійшов від стінки судини і циркулює в кровотоці.

Інтерактивні запитання щодо посилань

Перегляньте ці анімації, щоб вивчити внутрішні, зовнішні та загальні шляхи, які беруть участь у процесі згортання. Коагуляційний каскад відновлює гемостаз за рахунок активації факторів згортання при наявності травми. Як ендотелій стінок кровоносних судин перешкоджає згортанню крові в міру її протікання по кровоносних судинам?

Відповідь: Фактори згортання протікають по кровоносних судинам в їх неактивному стані. Ендотелій не має тромбогенного тканинного фактора для активації факторів згортання.

Переглянути питання

Питання: Перший крок в гемостазі - ________.

А. судинний спазм

Б. перетворення фібриногену в фібрин

C. активація внутрішнього шляху

D. активація загального шляху

 

Відповідь: A

Q. протромбін перетворюється в тромбін протягом ________.

A. внутрішній шлях

B. Зовнішні шляхи

C. загальний шлях

D. утворення тромбоцитарної пробки

 

Відповідь: C

Q. Гемофілія характеризується ________.

А. недостатнє вироблення гепарину

Б. недостатнє вироблення факторів згортання

С. надмірне вироблення фібриногену

D. надмірне вироблення тромбоцитів

 

Відповідь: B

Питання критичного мислення

Питання: Лаборант збирає зразок крові в скляній трубці. Приблизно через годину вона збирає сироватку, щоб продовжити аналіз крові. Поясніть, що сталося протягом години, коли зразок знаходився в скляній трубці.

А. при контакті крові зі склом ініціюється внутрішній шлях коагуляції. Це призводить до загального шляху і утворення тромбів. Приблизно через 30 хвилин згусток починає скорочуватися. Через годину він становить приблизно половину свого початкового розміру. Його важча вага призведе до того, що він впаде на дно трубки під час центрифугування, що дозволить лаборанту збирати сироватку, що залишилася вгорі.

В. Поясніть, чому введення тромболітичного кошти є першим втручанням для того, хто переніс тромботичний інсульт.

А. при тромботичному інсульті кровоносна судина до мозку була перекрита тромбом, агрегацією тромбоцитів і еритроцитів всередині кровоносної судини. Тромболітичний засіб - це медикамент, який сприяє розпаду тромбів.

Глосарій

антикоагулянт

така речовина, як гепарин, що виступає проти згортання

антитромбін

антикоагулянт, який інактивує фактор X і виступає проти перетворення протромбіну (фактор II) в тромбін загальним шляхом

фактори згортання

група з 12 ідентифікованих речовин, активних при згортанні

коагуляції

утворення тромбу; частина процесу гемостазу

загальний шлях

кінцевий шлях згортання активується або внутрішнім, або зовнішнім шляхом, і закінчується утворенням тромбу

емболія

тромб, який вирвався з стінки кровоносної судини і увійшов в кровообіг

зовнішній шлях

початковий шлях коагуляції, який починається з пошкодження тканин і призводить до активації загального шляху

фібрин

нерозчинний, ниткоподібний білок, який утворює структуру тромбу

фібриноліз

поступова деградація тромбу

гемофілія

генетичне порушення, що характеризується недостатнім синтезом факторів згортання

крововиливи

надмірна кровотеча

гемостаз

фізіологічний процес, при якому кровотеча припиняється

гепарин

антикоагулянт короткої дії, що зберігається в огрядних клітині і виділяється при травмуванні тканин, протистоїть протромбіну

внутрішній шлях

початковий шлях коагуляції, який починається з пошкодження судин або контакту з чужорідними речовинами, і призводить до активації загального шляху

плазмін

білок крові активний при фібринолізі

тромбоцитарна пробка

накопичення і адгезія тромбоцитів в місці травми кровоносної судини

сироватка

плазма крові, яка не містить факторів згортання

тромбін

фермент, необхідний для завершальних етапів формування фібринового згустку

тромбоз

надмірне утворення згустку

тромб

агрегація фібрину, тромбоцитів та еритроцитів в інтактній артерії або вені

тканинний фактор

білок тромбопластин, який ініціює зовнішній шлях при вивільненні у відповідь на пошкодження тканин

судинний спазм

початковий етап гемостазу, при якому стискається гладка мускулатура в стінках розірваного або пошкодженого кровоносної судини