18.2: Виробництво формованих елементів

Цілі навчання

• Простежити генерацію формених елементів крові зі стовбурових клітин кісткового мозку
• Обговорити роль гемопоетичних факторів росту у сприянні виробленню формених елементів

Термін служби сформованих елементів дуже короткий. Хоча один тип лейкоцитів, званий клітинами пам'яті, може виживати роками, більшість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів зазвичай живуть лише від декількох годин до декількох тижнів. Таким чином, організм повинен швидко і безперервно утворювати нові клітини крові і тромбоцити. Коли ви здаєте одиницю крові під час руху крові (приблизно 475 мл, або близько 1 пінти), ваше тіло зазвичай замінює донорську плазму протягом 24 годин, але для заміни клітин крові потрібно приблизно від 4 до 6 тижнів. Це обмежує частоту, з якою донори можуть вносити свою кров. Процес, за допомогою якого відбувається це заміщення, називається кровотворення, або кровотворення (від грецького кореня haima- = «кров»; -поез = «виробництво»).

сайти гемопоезу

До пологів кровотворення відбувається в ряді тканин, починаючи з жовткового мішка ембріона, що розвивається, і триває в печінці плода, селезінці, лімфатичної тканини, а згодом і червоному кістковому мозку. Після народження більшість кровотворення відбувається в червоному мозку, сполучній тканині в межах просторів губчастої (губчастої) кісткової тканини. У дітей кровотворення може відбуватися в мозковій порожнині довгих кісток; у дорослих процес в значній мірі обмежується черепними і тазовими кістками, хребцями, грудиною, проксимальними епіфізами стегнової і плечової кістки.

Протягом усього дорослого життя печінка і селезінка зберігають свою здатність генерувати сформовані елементи. Цей процес називають екстрамедулярним кровотворенням (мається на увазі кровотворення поза мозкової порожнини дорослих кісток). Коли таке захворювання, як рак кісток, руйнує кістковий мозок, викликаючи збій кровотворення, може бути ініційовано екстрамедулярне кровотворення.

Диференціація формених елементів зі стовбурових клітин

Всі сформовані елементи виникають зі стовбурових клітин червоного кісткового мозку. Нагадаємо, що стовбурові клітини піддаються мітозу плюс цитокінезу (клітинному поділу), щоб дати початок новим дочірнім клітинам: одна з них залишається стовбуровою клітиною, а інша диференціюється на одну з будь-якої кількості різноманітних типів клітин. Стовбурові клітини можуть розглядатися як займають ієрархічну систему, з деякою втратою здатності до диверсифікації на кожному кроці. Тотипотентна стовбурова клітина - зигота, або запліднена яйцеклітина. Тотипотентна (тоті- = «все») стовбурова клітина дає початок всім клітинам людського організму. Наступний рівень - плюрипотентна стовбурова клітина, яка породжує кілька типів клітин організму і деякі підтримуючі плодові оболонки. Нижче цього рівня мезенхімальна клітина - це стовбурова клітина, яка розвивається лише у типи сполучної тканини, включаючи фіброзну сполучну тканину, кістку, хрящі та кров, але не епітелій, м'язову та нервову тканину. На крок нижче за ієрархією стовбурових клітин є гемопоетична стовбурова клітина, або гемоцітобласт. Всі сформовані елементи крові походять з цього специфічного типу клітин.

Гемопоез починається, коли гемопоетична стовбурова клітина піддається впливу відповідних хімічних подразників, які спільно називаються гемопоетичними факторами росту, які спонукають її ділитися та диференціювати. Одна дочірня клітина залишається гемопоетичної стовбуровою клітиною, що дозволяє продовжити кровотворення. Інша дочірня клітина стає одним з двох типів більш спеціалізованих стовбурових клітин (рис.\(\PageIndex{1}\)):

• Лімфоїдні стовбурові клітини породжують клас лейкоцитів, відомих як лімфоцити, які включають різні Т-клітини, В-клітини та природні клітини-кілери (NK), всі з яких функціонують в імунітеті. Однак кровотворення лімфоцитів прогресує дещо інакше, ніж процес для інших формених елементів. Коротше кажучи, лімфоїдні стовбурові клітини швидко мігрують з кісткового мозку в лімфатичні тканини, включаючи лімфатичні вузли, селезінку та тимус, де триває їх вироблення та диференціація. В-клітини названі так, оскільки дозрівають в кістковому мозку, тоді як Т-клітини дозрівають у вилочковій залозі.
• Мієлоїдні стовбурові клітини породжують всі інші формовані елементи, включаючи еритроцити; мегакаріоцити, які виробляють тромбоцити; і мієлобластну лінію, яка породжує моноцити та три форми гранульованих лейкоцитів: нейтрофіли, еозинофіли та базофіли.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Кровотворна система кісткового мозку. Гемопоез - це проліферація і диференціація формених елементів крові.

Лімфоїдні і мієлоїдні стовбурові клітини не відразу діляться і диференціюються на зрілі формовані елементи. Як видно на малюнку\(\PageIndex{1}\), існує кілька проміжних стадій осередків-попередників (дослівно, осередків предтечі), багато з яких можна розпізнати за їх назвами, які мають суфікс -бласт. Наприклад, мегакаріобласти є попередниками мегакаріоцитів, а проеритробласти стають ретикулоцитами, які викидають своє ядро та більшість інших органел перед дозріванням в еритроцити.

Кровотворні фактори росту

Розвиток від стовбурових клітин до клітин-попередників до зрілих клітин знову ініціюється гемопоетичними факторами росту. До них відносяться наступні:

• Еритропоетин (ЕПО) - глікопротеїновий гормон, що виділяється клітинами інтерстиціальних фібробластів нирок у відповідь на низький рівень кисню. Він спонукає до вироблення еритроцитів. Деякі спортсмени використовують синтетичний ЕПО як препарат, що підвищує продуктивність (званий допінгом крові) для збільшення кількості РБК і згодом збільшення доставки кисню до тканин по всьому тілу. ЕПО є забороненою речовиною в більшості організованих видів спорту, але він також використовується медикаментозно при лікуванні певної анемії, зокрема тих, що спровоковані певними видами раку, та інших порушень, при яких бажаний підвищений вміст еритроцитів та рівень кисню.
• Тромбопоетин, ще один глікопротеїновий гормон, виробляється печінкою і нирками. Він запускає розвиток мегакаріоцитів в тромбоцити.
• Цитокіни - це глікопротеїни, що виділяються найрізноманітнішими клітинами, включаючи червоний кістковий мозок, лейкоцити, макрофаги, фібробласти та ендотеліальні клітини. Вони діють локально як аутокринні або паракринні фактори, стимулюючи проліферацію клітин-попередників і допомагаючи стимулювати як неспецифічну, так і специфічну стійкість до захворювань. Існує два основних підтипи цитокінів, відомих як колоніїстимулюючі фактори та інтерлейкіни.
  • Колонієстимулюючі фактори (КСФ) - це глікопротеїни, які діють локально, як аутокринні або паракринні фактори. Деякі запускають диференціацію мієлобластів на зернисті лейкоцити, а саме нейтрофіли, еозинофіли та базофіли. Вони називаються гранулоцитарними CSF. Інша спинномозкова хвороба індукує вироблення моноцитів, званих моноцитарними CSF. Як гранулоцити, так і моноцити стимулюються ГМ-ліквору, гранулоцити, моноцити, тромбоцити, еритроцити стимулюються мульти-ліквору. Синтетичні форми цих гормонів часто вводять пацієнтам з різними формами раку, які отримують хіміотерапію, щоб відродити кількість лейкоцитів.
  • Інтерлейкіни - ще один клас цитокінів сигнальних молекул, важливих для гемопоезу. Спочатку вважалося, що вони виділяються однозначно лейкоцитами і спілкуються лише з іншими лейкоцитами, і були названі відповідно, але тепер відомо, що виробляються різними клітинами, включаючи кістковий мозок та ендотелій. Зараз дослідники підозрюють, що інтерлейкіни можуть відігравати інші ролі у функціонуванні організму, включаючи диференціацію та дозрівання клітин, виробляючи імунітет та запалення. На сьогоднішній день виявлено більше десятка інтерлейкінів, причому інші, ймовірно, послідують. Вони, як правило, нумеруються ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-3 і т.д.

ПОВСЯКДЕННІ ЗВ'ЯЗКИ: допінг крові

У своєму первісному намірі термін допінг крові був використаний для опису практики ін'єкційних шляхом переливання додаткових еритроцитів в окрему людину, як правило, для підвищення продуктивності в спорті. Додаткові еритки доставлять більше кисню до тканин, забезпечуючи додаткову аеробну здатність, клінічно називають VO2 max. Джерело клітин було або від реципієнта (аутологічного), або від донора з сумісною кров'ю (гомологічна). Цій практиці сприяли добре розроблені методи збирання, концентрації та заморожування еритроцитів, які згодом можна було розморожувати та вводити, але все ще зберігають свою функціональність. Ці практики вважаються незаконними практично у всіх видах спорту і ризикують зараження, значно збільшуючи в'язкість крові та потенціал передачі збудників крові, якщо кров була зібрана у іншої людини.

З розвитком синтетичного ЕПО в 1980-х роках стало можливим забезпечення додаткових еритроцитів шляхом штучної стимуляції вироблення РБК в кістковому мозку. Спочатку розроблений для лікування пацієнтів, які страждають на анемію, ниркову недостатність або лікування раку, велика кількість ЕПО може генеруватися за допомогою технології рекомбінантної ДНК. Синтетичний ЕПО вводиться під шкіру і може посилювати гематокрит протягом багатьох тижнів. Це також може викликати поліцитемію і підвищити гематокрит до 70 або більше. Ця підвищена в'язкість підвищує опір крові і змушує серце перекачувати потужніше; в крайньому випадку це призвело до смерті. Показано, що інші препарати, такі як хлорид кобальту II, збільшують природну експресію генів ЕПО. Допінг крові став проблематичним у багатьох видах спорту, особливо на велосипеді. Ленс Армстронг, володар семи титулів Тур де Франс і багатьох інших велосипедних титулів, був позбавлений своїх перемог і визнав допінг крові в 2013 році.

Забір та трансплантація кісткового мозку

Іноді медичний працівник замовляє біопсію кісткового мозку, діагностичний тест зразка червоного кісткового мозку або трансплантацію кісткового мозку, лікування, при якому здоровий кістковий мозок донора - і його стовбурові клітини - замінює несправний кістковий мозок пацієнта. Ці тести та процедури часто використовуються для допомоги в діагностиці та лікуванні різних важких форм анемії, таких як велика таласемія та серповидноклітинна анемія, а також деяких видів раку, зокрема лейкемії.

У минулому, коли був необхідний зразок або трансплантація кісткового мозку, процедура вимагала б введення голки великого отвору в область біля клубового гребеня тазових кісток (os coxae). Це місце було кращим, так як його розташування близько до поверхні тіла робить його більш доступним, і воно відносно ізольоване від більшості життєво важливих органів. На жаль, процедура досить болюча.

Тепер прямого забору кісткового мозку часто можна уникнути. У багатьох випадках стовбурові клітини можуть бути виділені всього за кілька годин із зразка крові пацієнта. Потім ізольовані стовбурові клітини вирощують у культурі з використанням відповідних гемопоетичних факторів росту і аналізують або іноді заморожують для подальшого використання.

Для людини, яка потребує трансплантації, відповідний донор має важливе значення для запобігання руйнуванню імунної системи донорських клітин - явища, відомого як відторгнення тканин. Для лікування пацієнтів з трансплантацією кісткового мозку спочатку необхідно знищити власний хворий мозок пацієнта за допомогою променевої та/або хіміотерапії. Потім внутрішньовенно вливають стовбурові клітини кісткового мозку донора. З кровотоку вони встановлюються в кістковому мозку реципієнта.

Огляд глави

Через процес кровотворення постійно виробляються сформовані елементи крові, замінюючи відносно короткочасні еритроцити, лейкоцити, тромбоцити. Гемопоез починається в червоному кістковому мозку з гемопоетичними стовбуровими клітинами, які диференціюються на мієлоїдні та лімфоїдні лінії. Мієлоїдні стовбурові клітини дають початок більшій частині формених елементів. Лімфоїдні стовбурові клітини дають початок лише різним лімфоцитам, позначеним як B- і T-клітини, і NK-клітини. Кровопоетичні фактори росту, в тому числі еритропоетин, тромбопоетин, колонієстимулюючі фактори, інтерлейкіни, сприяють проліферації і диференціації формених елементів.

Інтерактивні запитання щодо посилань

Перегляньте це відео, щоб побачити, як лікарі обговорюють небезпеку допінгу крові у спорті. Які деякі потенційні побічні ефекти допінгу крові?

Відповідь: Побічні ефекти можуть включати захворювання серця, інсульт, легеневу емболію та передачу вірусу.

Переглянути питання

Питання: Які з формених елементів виникають з мієлоїдних стовбурових клітин?

A. B клітини

B. природні клітини-кілери

С. тромбоцити

D. все вищесказане

 

Відповідь: C

Питання: Яке з наведених нижче тверджень про еритропоетині вірно?

А. полегшує проліферацію та диференціювання лінії еритроцитів.

Б. це гормон, що виробляється щитовидною залозою.

Це гемопоетичний фактор росту, який спонукає лімфоїдні стовбурові клітини покинути кістковий мозок.

Д. І a, і b вірні.

 

Відповідь: A

Питання: Інтерлейкіни пов'язані в першу чергу з яким з наступних?

А. вироблення різних лімфоцитів

Б. імунні реакції

С. запалення

D. все вищесказане

 

Відповідь: D

Питання критичного мислення

Q. мієлофіброз - це розлад, при якому запалення і утворення рубцевої тканини в кістковому мозку погіршують кровотворення. Однією з ознак є збільшена селезінка. Чому?

При захворюванні погіршується здатність кісткового мозку брати участь в кровотворенні, в печінці і селезінці хворого починається екстрамедулярне кровотворення. Це призводить до збільшення селезінки.

Питання: Чи очікуєте ви, що пацієнт з формою раку під назвою гострий мієлолейкоз відчує порушення вироблення еритроцитів або порушення вироблення лімфоцитів? Поясніть свій вибір.

А. прикметник мієлогенний передбачає стан, що походить від (генерується) мієлоїдними клітинами. Гострий мієлолейкоз погіршує вироблення еритроцитів та інших зрілих формених елементів лінії мієлоїдних стовбурових клітин. Лімфоцити виникають з лінії лімфоїдних стовбурових клітин.

Глосарій

біопсія кісткового мозку

діагностичний тест зразка червоного кісткового мозку

трансплантація кісткового мозку

лікування, при якому здоровий кістковий мозок донора зі стовбуровими клітинами замінює хворий або пошкоджений кістковий мозок пацієнта

колонієстимулюючі фактори (КСФ)

глікопротеїни, які запускають проліферацію і диференціацію мієлобластів на зернисті лейкоцити (базофіли, нейтрофіли та еозинофіли)

цитокінів

клас білків, які діють як аутокринні або паракринні сигнальні молекули; в серцево-судинній системі вони стимулюють проліферацію клітин-попередників і допомагають стимулювати як неспецифічну, так і специфічну стійкість до захворювань

еритропоетин (ЕПО)

глікопротеїн, який запускає кістковий мозок для вироблення еритроцитів; виділяється ниркою у відповідь на низький рівень кисню

гемоцитобласт

гемопоетична стовбурова клітина, що дає початок утворенню елементів крові

кровотворення

вироблення формених елементів крові

кровотворні фактори росту

хімічні сигнали, включаючи еритропоетин, тромбопоетин, колонієстимулюючі фактори та інтерлейкіни, які регулюють диференціювання та проліферацію окремих клітин-попередників крові

гемопоетичні стовбурові клітини

тип плюрипотентних стовбурових клітин, що дає початок утворенню елементів крові (гемоцітобласт)

інтерлейкіни

сигнальні молекули, які можуть функціонувати при гемопоезі, запаленні та специфічних імунних реакціях

лімфоїдні стовбурові клітини

тип гемопоетичних стовбурових клітин, що породжує лімфоцити, включаючи різні Т-клітини, В-клітини та NK-клітини, які функціонують в імунітеті

мієлоїдні стовбурові клітини

тип гемопоетичної стовбурової клітини, що породжує деякі формлені елементи, включаючи еритроцити, мегакаріоцити, що продукують тромбоцити, і мієлобластну лінію, яка породжує моноцити та три форми гранульованих лейкоцитів (нейтрофіли, еозинофіли та базофіли)

плюрипотентні стовбурові клітини

стовбурові клітини, які походять від тотипотентних стовбурових клітин і здатні диференціюватися на багато, але не всі типи клітин

тотипотентні стовбурові клітини

ембріональна стовбурова клітина, яка здатна диференціюватися в будь-які клітини організму; забезпечуючи повноцінний розвиток організму

тромбопоетин

гормон, що виділяється печінкою і нирками, що спонукає до розвитку мегакаріоцитів в тромбоцити (тромбоцити)