26.4: Нейромікози і паразитарні захворювання нервової системи

Цілі навчання

• Визначте найпоширеніші грибки, які можуть викликати інфекції нервової системи
• Порівняйте основні характеристики специфічних грибкових захворювань, що вражають нервову систему

Грибкові інфекції нервової системи, звані нейромікозами, зустрічаються рідко у здорових осіб. Однак нейромікози можуть бути руйнівними у пацієнтів з ослабленим імунітетом або літніх пацієнтів. Кілька еукаріотичних паразитів також здатні інфікувати нервову систему господарів людини. Хоча відносно рідко, ці інфекції також можуть бути небезпечними для життя у людей з ослабленим імунітетом. У цьому розділі ми спочатку обговоримо нейромікози, за якими слідують паразитарні інфекції нервової системи.

Криптококовий менінгіт

Cryptococcus neoformans - грибковий збудник, який може викликати менінгіт. Ці дріжджі зазвичай зустрічаються в грунтах і особливо пов'язані з голубиним послідом. Він має товсту капсулу, яка служить важливим фактором вірулентності, пригнічуючи кліренс фагоцитозом. Більшість випадків C. neoformans призводять до субклінічних респіраторних інфекцій, які у здорових людей, як правило, вирішуються спонтанно без довгострокових наслідків (див. Респіраторні мікози). У пацієнтів з ослабленим імунітетом або тих, хто має інші основні захворювання, інфекція може прогресувати, викликаючи утворення менінгіту та гранульоми в тканині мозку. Антигени криптокока також можуть служити для пригнічення клітинного імунітету та гіперчутливості затриманого типу.

Криптокок можна легко культивувати в лабораторії та ідентифікувати на основі його великої капсули (рис.\(\PageIndex{1}\)). C. neoformans часто культивують із зразків сечі пацієнтів з дисемінованими інфекціями.

Тривале лікування протигрибковими препаратами потрібно для лікування криптококових інфекцій. Необхідна комбінована терапія амфотерицином В плюс флуцитозин протягом не менше 10 тижнів. Багато протигрибкові препарати мають труднощі з перетином гематоенцефалічний бар'єр і мають сильні побічні ефекти, які вимагають низьких доз; ці фактори сприяють тривалому часу лікування. Пацієнти зі СНІДом особливо сприйнятливі до інфекцій Cryptococcus через їх порушений імунний стан. Хворі на СНІД з криптококкозом також можуть лікуватися протигрибковими препаратами, але у них часто спостерігаються рецидиви; довічні дози флуконазолу можуть знадобитися для запобігання повторного зараження.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Індійська чорнильно-негативна пляма C. neoformans, що показує товсті капсули навколо сферичних дріжджових клітин. (кредит: зміна роботи Центрів контролю та профілактики захворювань)

Вправа\(\PageIndex{1}\)

1. Чому інфекції нейромікозів рідкісні у широкої популяції?
2. Як купується криптококова інфекція?

нейромікози

Нейромікози зазвичай виникають лише у людей з ослабленим імунітетом і зазвичай вторгаються в нервову систему лише після першого зараження іншої системи організму. Таким чином, багато захворювань, які іноді вражають нервову систему, вже обговорювалися в попередніх розділах. \(\PageIndex{2}\)На малюнку представлені деякі найпоширеніші грибкові інфекції, пов'язані з неврологічними захворюваннями. Ця таблиця включає лише неврологічні аспекти, пов'язані з цими захворюваннями; вона не включає характеристики, пов'язані з іншими системами організму.

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Нейромікози.

Клінічна спрямованість: Дозвіл

Новий рецепт Девіда на два протигрибкові препарати - амфотерицин В і флуцитозин, виявився ефективним, і його стан почав поліпшуватися. Результати культури з мокротиння, шкіри та ліквору Давида підтвердили грибкову інфекцію. Всі були позитивними для C. neoformans. Серологічні тести його тканин також були позитивними для капсульного полісахаридного антигену C. neoformans.

Оскільки C. neoformans, як відомо, зустрічається в пташиному посліді, цілком ймовірно, що Девід піддався впливу грибка під час роботи на сараї. Незважаючи на це вплив, лікар Девіда пояснив йому, що імунокомпетентні люди рідко заражаються криптококовим менінгітом і що його імунна система, ймовірно, була скомпрометована протизапальними препаратами, які він приймав для лікування хвороби Крона. Однак, щоб виключити інші можливі причини імунодефіциту, лікар Девіда рекомендував йому пройти обстеження на ВІЛ.

Після того, як Девід випробував негативний результат на ВІЛ, його лікар зняв його з кортикостероїду, який він використовував для лікування хвороби Крона, замінивши його іншим класом наркотиків. Після декількох тижнів протигрибкових процедур Девіду вдалося повне одужання.

амебний менінгіт

Первинний амебний менінгоенцефаліт (ПАМ) викликається Naegleria fowleri. Цей амебоджгутик зазвичай зустрічається у вільному житті в грунтах і воді. Він може існувати в одній з трьох форм - інфекційна амебна форма трофозоїту, рухома форма джгутиків та форма кісти спокою. ПАМ - рідкісне захворювання, яке було пов'язано з молодими та інакше здоровими особами. Особи, як правило, заражаються амебою під час купання в теплих прісноводних водоймах, таких як річки, озера та гарячі джерела. Патогенний трофозоит заражає мозок, спочатку потрапляючи через носові ходи в пазухи; потім він рухається вниз нюховими нервовими волокнами, щоб проникнути в підслизове нервове сплетіння, вторгається в крижоподібну пластинку і досягає субарахноїдального простору. Субарахноїдальний простір сильно васкуляризоване і є шляхом поширення трофозоїтів в інші ділянки ЦНС, включаючи мозок (рис.\(\PageIndex{3}\)). Запалення і руйнування сірої речовини призводить до сильних головних болів і підвищення температури. Протягом доби виникають сплутаність свідомості і судоми і швидко прогресують до судом, коми та смерті. Прогресування може бути дуже швидким, а захворювання часто не діагностується до розтину.

Інфекції N. fowleri можуть бути підтверджені прямим спостереженням ліквору; амеби часто можна побачити рухаючись під час перегляду свіжого мокрого кріплення ліквору через мікроскоп. Джгутикові форми зрідка можуть зустрічатися і в лікворі. Амеби можуть бути забарвлені декількома плямами для ідентифікації, включаючи Гімса-Райт або модифіковане трихромне пляма. Виявлення антигенів при непрямій імунофлюоресценції, або генетичний аналіз за допомогою ПЛР, може використовуватися для підтвердження початкового діагнозу. Інфекції N. fowleri майже завжди смертельні; тільки 3 з 138 пацієнтів з ПАМ у Сполучених Штатах вижили. ¹ Новий експериментальний препарат під назвою miltefosine показує деякі обіцянки для лікування цих інфекцій. Цей препарат є похідним фосфотідилхоліну, яке, як вважають, пригнічує мембранну функцію в N. fowleri, викликаючи апоптоз і порушення ліпід-залежних клітинних сигнальних шляхів. ² При введенні на ранніх стадіях інфекції та в поєднанні з терапевтичною гіпотермією (зниження температури ядра організму для зменшення набряку мозку, пов'язаного з інфекцією), цей препарат успішно застосовується для лікування первинного амебного енцефаліту.

Малюнок\(\PageIndex{3}\): Вільножива амеба в тканині мозку людини від пацієнта, який страждає на ПАМ. (кредит: зміна роботи Центрів контролю та профілактики захворювань)

Гранулематозний амебний енцефаліт

Види Acanthamoeba і Balamuthia - це вільно живуть амеби, що містяться в багатьох водоймах прісної води. Інфекції людини цими амебами зустрічаються рідко. Однак вони можуть викликати амебний кератит у носіїв контактних лінз (див. Найпростіші та глистові інфекції очей), дисеміновані інфекції у пацієнтів з ослабленим імунітетом та гранулематозний амебний енцефаліт (GAE) у важких випадках. Порівняно з PAM, GAE, як правило, є підгострими інфекціями. Вважається, що мікроб потрапляє або через носові пазухи, або розриви шкіри. Він дисемінований гематогенно і може вторгнутися в ЦНС. Там інфекції призводять до запалення, утворення уражень, розвитку типових неврологічних симптомів енцефаліту (рис.\(\PageIndex{4}\)). GAE майже завжди фатальний.

GAE часто не діагностується до пізнього моменту зараження. Поразки, викликані інфекцією, можна виявити за допомогою КТ або МРТ. Живі амеби можуть бути безпосередньо виявлені в лікворі або біопсії тканин. Серологічні тести доступні, але, як правило, не потрібні для постановки правильного діагнозу, оскільки наявність організму в лікворі є остаточною. Деякі протигрибкові препарати, такі як флуконазол, використовувалися для лікування акантамоебальних інфекцій. Крім того, останнім часом для успішного лікування GAE використовується комбінація мільтефозина і вориконазолу (інгібітора біосинтезу ергостеролу). Однак навіть при лікуванні рівень смертності пацієнтів з цими інфекціями високий.

Малюнок\(\PageIndex{4}\): (а) Тканина мозку пацієнта, який помер від гранулематозного амебічного енцефаліту (GAE), викликаного Balamuthia mandrillaris. (б) Крупний план некрозу в центрі відділу мозку. (кредит a, b: модифікації роботи Центрів контролю та профілактики захворювань)

Вправа\(\PageIndex{2}\)

Як діагностується гранулематозний амебний енцефаліт?

Африканський трипаносомоз людини

Африканський трипаносомоз людини (також відомий як африканська сонна хвороба) є серйозним захворюванням, ендемічним для двох різних регіонів Африки на південь від Сахари. Викликається гемофлагелятом, що переноситься комахами Trypanosoma brucei. Підвид Trypanosoma brucei rhodesiense викликає східноафриканський трипаносомоз (EAT), а інший підвид Trypanosoma brucei gambiense викликає західноафриканський трипаносомоз (ВАТ). Щороку повідомляється про кілька сотень випадків EAT. ³ WAT частіше повідомляється і, як правило, є більш хронічним захворюванням. Щороку виявляються близько 7000 до 10 000 нових випадків ВАТ. ⁴

T. brucei в першу чергу передається людині укусом мухи цеце (Glossina spp.). Незабаром після укусу мухи цеце на місці зараження утворюється шанкр. Потім джгутики поширюються, переміщаючись в кровоносну систему (рис.\(\PageIndex{5}\)). Ці системні інфекції призводять до хвилеподібної лихоманки, під час якої симптоми зберігаються протягом двох-трьох днів з ремісіями близько тижня між нападами. У міру вступу захворювання в завершальну фазу збудники переміщаються з лімфатиків в ЦНС. Неврологічні симптоми включають денну сонливість, безсоння та психічне погіршення. У ЕАТ хвороба протікає протягом від тижнів до місяців. На відміну від цього, WAT часто відбувається протягом періоду від місяців до років.

Хоча проти трипаносоми встановлений сильний імунний відповідь, його недостатньо для усунення збудника. Завдяки антигенним варіаціям Трипаносома може змінювати свої поверхневі білки на понад 100 серологічних типів. Ця варіація призводить до хвилеподібної формі початкового захворювання. Початкова септицемія, викликана інфекцією, призводить до високої температури. Оскільки імунна система реагує на інфекцію, кількість організмів зменшується, а клінічні симптоми зменшуються. Однак субпопуляція збудника потім змінює антигени поверхневого покриття за рахунок антигенних змін і ухиляється від імунної відповіді. Ці джгутики швидко розмножуються і викликають черговий приступ хвороби. Якщо їх не лікувати, ці інфекції зазвичай смертельні.

Клінічні симптоми можуть бути використані для розпізнавання ранніх ознак африканського трипаносомозу. До них відноситься формування шанкра в місці зараження і ознака Вінтерботтома. Ознака Вінтерботтома стосується збільшення лімфатичних вузлів на задній частині шиї - часто свідчить про церебральні інфекції. Трипаносома може безпосередньо спостерігатися в забарвлених зразках, включаючи кров, лімфу, ліквору та біопсії шкіри шанкрів у пацієнтів. Антитіла проти паразита зустрічаються у більшості пацієнтів з гострим або хронічним захворюванням. Серологічне тестування, як правило, не використовується для діагностики, однак, оскільки мікроскопічне виявлення паразита є достатнім. Рання діагностика важлива для лікування. Перед залученням нервової системи можуть бути використані такі препарати, як пентамідин (інгібітор ядерного метаболізму) і сурамін (механізм неясний). Ці препарати мають менше побічних ефектів, ніж препарати, необхідні для лікування другої стадії захворювання. Після того, як фаза сонної хвороби почалася, більш суворі препарати, включаючи меларсопрол (похідне миш'яку) та ефлорнітин, можуть бути ефективними. Після успішного лікування пацієнтам все ще потрібно пройти подальші обстеження ліквору протягом двох років, щоб виявити можливі рецидиви захворювання. Найбільш ефективним засобом профілактики цих захворювань є боротьба з популяціями комах-переносників.

Малюнок\(\PageIndex{5}\): Trypanosoma brucei, збудник африканської сонної хвороби, в мазку крові людини. (кредит: зміна роботи Центрів контролю та профілактики захворювань)

Вправа\(\PageIndex{3}\)

1. Який симптом системної інфекції трипаносоми?
2. Які симптоми неврологічної інфекції трипаносоми?
3. Чому інфекції трипаносом так важко викорінити?

Нейротоксоплазмоз

Toxoplasma gondii - всюдисущий внутрішньоклітинний паразит, який може викликати неонатальні інфекції. Кішки є остаточним господарем, і люди можуть заразитися після вживання зараженого м'яса або, частіше, проковтуючи ооцисти, що проливаються в калі котів (див. Паразитарні інфекції кровоносної та лімфатичної систем). T. gondii потрапляє в кровоносну систему шляхом проходження між ендотеліальними клітинами кровоносних судин. ⁵ Більшість випадків токсоплазмозу протікають безсимптомно. Однак у пацієнтів з ослабленим імунітетом нейротоксоплазмоз, викликаний інфекціями T. gondii, є однією з найпоширеніших причин абсцесів мозку. ⁶ Організм здатний перетнути гематоенцефалічний бар'єр шляхом зараження ендотеліальних клітин капілярів головного мозку. Паразит розмножується всередині цих клітин, крок, який, здається, необхідний для потрапляння в мозок, а потім змушує ендотеліальну клітину лізувати, звільняючи потомство в тканини мозку. Цей механізм зовсім інший, ніж метод, який він використовує для потрапляння в кров в першу чергу. ⁷

Поразки головного мозку, пов'язані з нейротоксоплазмозом, можуть бути виявлені рентгенологічно за допомогою МРТ або КПП (рис.\(\PageIndex{6}\)). Діагноз може бути підтверджений безпосереднім спостереженням за організмом в лікворі. Аналізи RT-ПЛР також можуть бути використані для виявлення T. gondii за допомогою генетичних маркерів.

Лікування нейротоксоплазмозу, викликаного інфекціями T. gondii, вимагає шести тижнів багатолікарської терапії піриметаміном, сульфадіазином та фоліновою кислотою. Для запобігання рецидиву часто потрібні тривалі підтримуючі дози.

Малюнок\(\PageIndex{6}\): Ця кіста Toxoplasma gondii, що спостерігається в тканині мозку миші, містить тисячі неактивних паразитів. (кредит: модифікація роботи USDA)

Вправа\(\PageIndex{4}\)

1. За яких умов зараження токсоплазмою серйозно?
2. Як токсоплазма обходить гематоенцефалічний бар'єр?

Нейроцистицеркоз

Цистицеркоз - паразитарна інфекція, викликана личинкової формою свинячого ціп'яка, Taenia solium. Коли личинки вторгаються в головний і спинний мозок, стан називають нейроцистицеркозом. Цей стан вражає мільйони людей у всьому світі і є провідною причиною епілепсії у дорослих, що розвиваються. ⁸

Життєвий цикл T. solium обговорюється при глистових інфекціях шлунково-кишкового тракту. Після прийому всередину яйцеклітини вилуплюються в кишечнику, утворюючи личинки, звані цистицерками. Дорослі стрічкові черв'яки утворюються в тонкому кишечнику і виробляють яйцеклітини, які скидаються в калі. Ці яйцеклітини можуть заражати інших особин через фекальне забруднення їжі або інших поверхонь. Яйця також можуть вилуплюватися в кишечнику первинного пацієнта і призвести до постійної аутоінфекції. Цистерцерки, можуть мігрувати в кров і вторгатися в багато тканин в організмі, включаючи ЦНС.

Нейроцистицеркоз зазвичай діагностується за допомогою неінвазивних методик. Епідеміологічна інформація може бути використана як початковий скринінг; цистицеркоз є ендемічним у Центральній та Південній Америці, Африці та Азії. Радіологічна візуалізація (МРТ та КТ) є основним методом діагностики нейроцистицеркозу; візуалізація може бути використана для виявлення від одного до двох сантиметрових кіст, які утворюються навколо паразитів (рис.\(\PageIndex{7}\)). Підвищений рівень еозинофілів в крові також може свідчити про наявність паразитарної інфекції. EIA та ІФА також використовуються для виявлення антигенів, пов'язаних зі збудником.

Малюнок\(\PageIndex{7}\): КТ головного мозку сагітального (лівого) та осьового (правого) відділів мозку з нейроцистицеркозом. Численні кісти видно на обох зображеннях, на що вказують стрілки. (кредит: модифікація роботи Сегамвенге ІЛ, Кіоко НП)

Лікування нейроцистицеркозу залежить від місця розташування, кількості, розміру та стадії присутніх цистицерків. Антигельмінтна хіміотерапія включає альбендазол і празиквантел. Оскільки ці препарати вбивають життєздатні кісти, вони можуть гостро посилити симптоми, провокуючи запальну реакцію, викликану вивільненням антигенів Taenia cysticerci, оскільки кісти руйнуються препаратами. Щоб полегшити цю відповідь, кортикостероїди, які перетинають гематоенцефалічний бар'єр (наприклад, дексаметазон), можуть бути використані для пом'якшення цих ефектів. Для видалення внутрішньошлуночкових кіст може знадобитися хірургічне втручання.

Паразитарні захворювання нервової системи

Паразити, які успішно вторгаються в нервову систему, можуть викликати широкий спектр неврологічних ознак і симптомів. Часто вони завдають ураження, які можна візуалізувати за допомогою рентгенологічної візуалізації. Ряд цих інфекцій є смертельними, але деякі можуть лікуватися (з різним рівнем успіху) протимікробними препаратами (рис.\(\PageIndex{8}\)).

Малюнок\(\PageIndex{8}\): Паразитарні захворювання нервової системи.

Вправа\(\PageIndex{5}\)

1. Який неврологічний стан пов'язаний з нейроцистицеркозом?
2. Як діагностується нейроцистицеркоз?

Ключові поняття та резюме

• Нейромікози рідкісні у імунокомпетентних людей, але люди з ослабленим імунітетом з грибковими інфекціями мають високий рівень смертності. Лікування нейромікозів вимагає тривалої терапії протигрибковими препаратами в низьких дозах, щоб уникнути побічних ефектів і подолати дію гематоенцефалічного бар'єру.
• Деякі протістські інфекції нервових систем смертельні, якщо не лікувати, включаючи первинний амебний менінгіт, гранулематозний амебний енцефаліт, африканський трипаносомоз людини та нейротоксоплазмоз.
• Різні форми амеобного енцефаліту, спричинені різними амебними інфекціями, зазвичай смертельні навіть при лікуванні, але вони рідкісні.
• Африканський трипаносомоз - серйозне, але піддається лікуванню захворювання, ендемічне для двох різних регіонів Африки на південь від Сахари, спричинене гемофлагелятом комах Trypanosoma brucei.
• Нейроцистицеркоз лікується за допомогою протигельмінтних препаратів або хірургічного втручання з видалення великих кіст з ЦНС.

Виноски

1. 1 Центри США з контролю та профілактики захворювань, «Naegleria fowleri —первинний амебний менінгоенцефаліт (PAM) —амебічний енцефаліт,» 2016. Доступ до 30 червня 2016 року. http://www.cdc.gov/parasites/naegleria/treatment.html.
2. 2 Дорло, Томас ПК, Маніка Баласегарам, Йос Бейнен та Пітер Дж. де Вріс, «Мілтефозин: огляд його фармакології та терапевтичної ефективності при лікуванні лейшманіозу», Журнал антимікробної хіміотерапії 67, № 11 (2012): 2576-97.
3. 3 Центри США з контролю та профілактики захворювань, «Паразити - африканський трипаносомоз (також відомий як сонна хвороба), поширені запитання про східноафриканський трипаносомоз», 2012. Доступ до червня 30, 2016. www.cdc.gov/паразити/sleepin... faqs-east.html.
4. 4 Центри США з контролю та профілактики захворювань, «Паразити - африканський трипаносомоз (також відомий як сонна хвороба), Епідеміологія та фактори ризику,» 2012. Доступ до червня 30, 2016. www.cdc.gov/паразити/sleepin... kness/epi.html.
5. 5 Каррутерс, Верн Б., і Ясухіро Судзукі, «Вплив інфекції Toxoplasma gondii на мозок,» Бюлетень шизофренії 33, № 3 (2007): 745-51.
6. 6 Уппал, Гульшан, «Токсоплазмоз ЦНС при ВІЛ», 2015. Доступ до 30 червня 2016 року. emedicine.medscape.com/articl... 98-огляд #a3.
7. 7 Конрадт, Крістоф, Норікійо Уено, Девід Крістіан, Джонатан Х. Делонг, Гретхен Хармс Прітчард, Жасмін Герц, Девід Дж. Бзік та ін., «Ендотеліальні клітини є реплікативною нішею для входу Toxoplasma gondii до центральної нервової системи», Мікробіологія природи 1 (2016): 16001.
8. 8 ДеДжорджіо, Крістофер М., Марко Т. Медіна, Рейна Дурон, Чі Зе та Сьюзан Пітч Ескуета, «Нейроцистицеркоз», Епілепсія Струми 4, № 3 (2004): 107-11.