18.2: Антигени, антиген-представляючі клітини та основні комплекси гістосумісності

Цілі навчання

• Визначте клітини, які експресують молекули MHC I та/або MHC II та описують структури та клітинне розташування молекул MHC I та MHC II
• Визначте клітини, які є антиген-презентуючими клітинами
• Опишіть процес обробки антигену та представлення з MHC I та MHC II

Як обговорювалося в Cellular Defenses, основні молекули комплексу гістосумісності (MHC) експресуються на поверхні здорових клітин, ідентифікуючи їх як нормальні і «себе» до природних кілерних (NK) клітин. Молекули MHC також відіграють важливу роль у представленні чужорідних антигенів, що є критичним кроком активації Т-клітин і, отже, важливим механізмом адаптивної імунної системи.

Основні молекули комплексу гістосумісності

Основний комплекс гістосумісності (MHC) - це сукупність генів, кодуючих молекули MHC, знайдені на поверхні всіх ядерних клітин організму. У людини гени MHC також називають генами людського лейкоцитарного антигену (HLA). Зрілі еритроцити, яким не вистачає ядра, є єдиними клітинами, які не експресують молекули MHC на своїй поверхні.

Існує два класи молекул МНС, що беруть участь в адаптивному імунітеті, MHC I і MHC II (рис.\(\PageIndex{1}\)). Молекули MHC I знаходяться на всіх ядерних клітині; вони представляють нормальні самоантигени, а також аномальні або несамостійні патогени до ефекторних Т-клітин, що беруть участь у клітинному імунітеті. На відміну від цього, молекули MHC II знаходяться лише на макрофагах, дендритних клітині та В-клітині; вони представляють аномальні або не самозбудники антигенів для початкової активації Т-клітин.

Обидва типи молекул МНС є трансмембранними глікопротеїнами, які збираються у вигляді димерів в цитоплазматичній мембрані клітин, але їх структури досить різні. Молекули MHC I складаються з довшого α білкового ланцюга, поєднаного з меншим білком мікроглобуліну β ₂, і лише ланцюг α охоплює цитоплазматичну мембрану. α ланцюг молекули MHC I складається в три окремі області: α ₁, α ₂ і α ₃. Молекули MHC II складаються з двох білкових ланцюгів (α і β ланцюга), які приблизно схожі по довжині. Обидва ланцюга молекули MHC II мають ділянки, які охоплюють плазматичну мембрану, і кожен ланцюг складається в дві окремі області: α ₁ і α ₂, і β ₁, і β ₂. Для того, щоб представити аномальні або не самоантигени Т-клітинам, молекули MHC мають щілину, яка служить антигензв'язуючим сайтом поблизу «верхньої» (або крайньої) частини димера MHC-I або MHC-II. Для MHC I антигензв'язуюча щілина утворена доменами α ₁ і α ₂, тоді як для MHC II щілина утворена доменами α ₁ і β ₁ (рис.\(\PageIndex{1}\)).

Малюнок\(\PageIndex{1}\): MHC I знаходяться на всіх зародкових клітині тіла, а MHC II - на макрофагах, дендритних клітині та В-клітині (поряд з MHC I). Антигензв'язуюча щілина МНС I утворена доменами α ₁ і α ₂. Антигензв'язуюча щілина MHC II утворена доменами α ₁ і β ₁.

Вправа\(\PageIndex{1}\)

Порівняйте структури молекул MHC I і MHC II.

Антигенпрезентуючі клітини (АРС)

Всі ядерні клітини в організмі мають механізми переробки та представлення антигенів у зв'язку з молекулами MHC. Це сигналізує імунній системі, вказуючи, чи є клітина нормальною і здоровою або заражена внутрішньоклітинним збудником. Однак лише макрофаги, дендритні клітини та В-клітини мають здатність представляти антигени спеціально для активації Т-клітин; з цієї причини ці типи клітин іноді називають антиген-презентуючими клітинами (APC).

Хоча всі БТР відіграють подібну роль в адаптивному імунітеті, слід враховувати деякі важливі відмінності. Макрофаги і дендритні клітини - це фагоцити, які поглинають і вбивають хвороботворні мікроорганізми, які проникають через бар'єри першої лінії (тобто шкіру і слизові оболонки). В-клітини, з іншого боку, не функціонують як фагоцити, але відіграють первинну роль у виробництві та секреції антитіл. Крім того, тоді як макрофаги та дендритні клітини розпізнають патогени за допомогою неспецифічних рецепторних взаємодій (наприклад, PAMP, toll-подібних рецепторів та рецепторів для опсонізуючого комплементу або антитіл), В-клітини взаємодіють з чужорідними патогенами або їх вільними антигенами, використовуючи антиген-специфічний імуноглобулін як рецептори (мономерні IgD і IgM). Коли рецептори імуноглобуліну зв'язуються з антигеном, В-клітина інтерналізує антиген шляхом ендоцитозу перед обробкою та представленням антигену Т-клітинам.

Презентація антигену з молекулами MHC II

Молекули MHC II знаходяться лише на поверхні БТР. Макрофаги та дендритні клітини використовують подібні механізми обробки та представлення антигенів та їх епітопів у зв'язку з MHC II; В-клітини використовують дещо інші механізми, які будуть описані далі в В-лімфоцитах та гуморальному імунітеті. Наразі ми зупинимося на етапах процесу, оскільки вони стосуються дендритних клітин.

Після того, як дендритна клітина розпізнає і прикріплюється до клітини-збудника, збудник інтерналізується фагоцитозом і спочатку міститься в фагосомі. Лізосоми, що містять антимікробні ферменти та хімічні речовини, зливаються з фагосомою для створення фаголізосоми, де починається деградація збудника для обробки антигену. Протеази (руйнують білок) особливо важливі при обробці антигену, оскільки лише епітопи білкового антигену представлені Т-клітинами MHC II (рис.\(\PageIndex{2}\)).

БТР не представляють усіх можливих епітопів до Т-клітин; представлена лише добірка найбільш антигенних або імунодомінантепітопів. Механізм, за допомогою якого епітопи вибираються для обробки та представлення APC, є складним і недостатньо зрозумілим; однак, як тільки найбільш антигенні, імунодомінантні епітопи були оброблені, вони асоціюються всередині антигензв'язуючої щілини молекул MHC II і транслокуються на поверхню клітини дендритної клітини для представлення Т-клітинам.

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Дендритна клітина фагоцитозує бактеріальну клітину і виводить її у фагосому. Лізосоми зливаються з фагосомою, створюючи фаголізосому, де антимікробні хімічні речовини та ферменти погіршують бактеріальну клітину. Протеази обробляють бактеріальні антигени, а найбільш антигенні епітопи відбираються і представлені на поверхні клітини спільно з молекулами MHC II. Т-клітини розпізнають представлені антигени і таким чином активуються.

Вправа\(\PageIndex{2}\)

1. Які три види БТР?
2. Яку роль молекули MHC II відіграють у презентації антигену?
3. Яка роль презентації антигену в адаптивному імунітеті?

Презентація антигену з молекулами MHC I

Молекули MHC I, виявлені на всіх нормальних, здорових, ядерних клітині, сигналізують імунній системі про те, що клітина є нормальною «самою» клітиною. У здоровій клітині білки, які зазвичай знаходяться в цитоплазмі, деградуються протеасомами (ферментні комплекси, відповідальні за деградацію та переробку білків) і переробляються в епітопи самоантигену; ці самоантигенні епітопи зв'язуються всередині MHC I антиген-зв'язуючої щілини, а потім представлені на клітині поверхневий. Імунні клітини, такі як NK-клітини, розпізнають ці самоантигени і не орієнтуються на клітину для руйнування. Однак, якщо клітина заражається внутрішньоклітинним збудником (наприклад, вірусом), білкові антигени, специфічні для збудника, обробляються в протеасомах і зв'язуються з молекулами MHC I для представлення на поверхні клітини. Така презентація патоген-специфічних антигенів з MHC I сигналізує про те, що заражена клітина повинна бути націлена на знищення разом зі збудником.

Перш ніж почати ліквідацію інфікованих клітин, БТР повинні спочатку активувати Т-клітини, що беруть участь у клітинному імунітеті. Якщо внутрішньоклітинний збудник безпосередньо заражає цитоплазму АРС, то обробка і представлення антигенів може відбуватися так, як описано (в протеасомах і на поверхні клітин з МНС I). Однак, якщо внутрішньоклітинний збудник безпосередньо не заражає БТР, використовується альтернативна стратегія, яка називається перехресною презентацією. При перехресному представленні антигени вводяться в APC механізмами, які зазвичай ведуть до презентації з MHC II (тобто через фагоцитоз), але антиген представлений на молекулі MHC I для CD8 Т-клітин. Точні механізми, за допомогою яких відбувається перехресна презентація, ще недостатньо вивчені, але, схоже, перехресна презентація - це перш за все функція дендритних клітин, а не макрофагів або В-клітин.

Вправа\(\PageIndex{3}\)

1. Порівняйте та контрастуйте обробку антигену та презентацію, пов'язані з молекулами MHC I та MHC II.
2. Що таке перехресна презентація, і коли вона можлива?

Ключові поняття та резюме

• Основний комплекс гістосумісності (MHC) являє собою сукупність генів, що кодують молекули глікопротеїну, експресовані на поверхні всіх ядерних клітин.
• Молекули MHC I експресуються на всіх ядерних клітині і є важливими для представлення нормальних антигенів «я». Клітини, які інфікуються внутрішньоклітинними патогенами, також можуть представляти чужорідні антигени на MHC I, маркуючи заражену клітину для знищення.
• Молекули MHC II експресуються тільки на поверхні антигенпрезентуючих клітин (макрофагів, дендритних клітин і В-клітин). Презентація антигену з MHC II має важливе значення для активації Т-клітин.
• Антигенпрезентуючі клітини (АРС) насамперед потрапляють в організм патогенів шляхом фагоцитозу, знищують їх у фаголізосомах, переробляють білкові антигени та відбирають найбільш антигенні/імунодомінантні епітопи з MHC II для презентації Т-клітинам.
• Перехресна презентація - це механізм презентації антигену та активації Т-клітин, який використовується дендритними клітинами, не зараженими безпосередньо збудником; він включає фагоцитоз збудника, але представлення на MHC I, а не MHC II.