Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

11.3C: Цитокіни, важливі для вродженого імунітету

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    3130

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Цілі навчання

    1. Опишіть наступне:
      1. цитокінів
      2. хемокіни
      3. інтерферони
    2. Створіть те, що мається на увазі під фразою «Цитокіни плейотропні, надлишкові та багатофункціональні».
    3. Назвіть два цитокіни, які є найбільш важливими для стимуляції гострого запалення.
    4. Опишіть конкретно, як інтерферони типу I здатні блокувати вірусну реплікацію всередині інфікованої клітини-господаря.

    Цитокіни - це низькомолекулярні, розчинні білки, які виробляються у відповідь на антиген і функціонують як хімічні месенджери для регулювання вродженої та адаптивної імунної систем. Вони виробляються практично всіма клітинами, що беруть участь у вродженому і адаптаційному імунітеті, але особливо Т-хелперами (Th) лімфоцитами. Активація клітин, що продукують цитокіни, запускає їх синтезувати і секретувати свої цитокіни. Цитокіни, в свою чергу, потім здатні зв'язуватися зі специфічними рецепторами цитокінів на інших клітині імунної системи і певним чином впливати на їх активність.

    Цитокіни бувають плейотропними, надлишковими і багатофункціональними.

    • Плейотропний означає, що конкретний цитокін може діяти на ряд різних типів клітин, а не на один тип клітин.
    • Надлишкова відноситься до здатності ряду різних цитокінів виконувати одну і ту ж функцію.
    • Багатофункціональний засіб той же цитокін здатний регулювати ряд різних функцій.

    Деякі цитокіни антагоністичні тим, що один цитокін стимулює певну захисну функцію, тоді як інший цитокін пригнічує цю функцію. Інші цитокіни є синергетичними, де два різних цитокіни мають більший ефект у комбінації, ніж будь-який з двох самих по собі. Розрізняють три функціональні категорії цитокінів:

    1. цитокіни, що регулюють вроджені імунні реакції,
    2. цитокіни, що регулюють адаптивні імунні реакції, і
    3. цитокіни, що стимулюють кровотворення.

    Цитокіни, що регулюють вроджений імунітет, виробляються переважно мононуклеарними фагоцитами, такими як макрофаги та дендритні клітини, хоча вони також можуть вироблятися Т-лімфоцитами, NK-клітинами, ендотеліальними клітинами та клітинами епітелію слизової оболонки. Вони виробляються переважно у відповідь на асоційовані патогеном молекулярні моделі (PAMP), такі як LPS, мономери пептидогліканів, тейхоєві кислоти, неметильований цитозин-гуанін динуклеотид або CpG послідовності в бактеріальних та вірусних геномах та дволанцюгова вірусна РНК. Цитокіни, що утворюються у відповідь на PRR на клітинних поверхнях, такі як запальні цитокіни IL-1, IL-6, IL-8 та TNF-альфа, в основному діють на лейкоцити та ендотеліальні клітини, які утворюють кровоносні судини з метою сприяння та контролю ранніх запальних повторних спонсів (рис.\(\PageIndex{1}\)). С-ітокіни, що виробляються у відповідь на PRR, які розпізнають вірусні нуклеїнові кислоти, такі як інтерферони I типу, в першу чергу блокують реплікацію вірусу в інфікованих клітинах-господарях (див. \(\PageIndex{2}\)Рис.\(\PageIndex{2}\)

    Діапедез під час запалення. Інтегіни на поверхні лейкоцита зв'язуються з молекулами адгезії на внутрішній поверхні ендотеліальних клітин судин.

    Малюнок\(\PageIndex{1}\): Інтегіни на поверхні лейкоцита зв'язуються з молекулами адгезії на внутрішній поверхні ендотеліальних клітин судин. Лейкоцити розплющуються і стискаються між ендотеліальними клітинами, щоб вийти з кровоносних судин і потрапити в тканини. Підвищена проникність капілярів також дозволяє плазмі потрапляти в тканини.

    Приклади включають:

    а. фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-a)

    TNF-а - це принцип цитокіну, який опосередковує гостре запалення. У надмірних кількостях це також є основною причиною системних ускладнень, таких як шоковий каскад. Функції включають дію на ендотеліальні клітини для стимуляції запалення та шляху згортання; стимулювання ендотеліальних клітин для вироблення селектинів та лігандів для лейкоцитарних інтегринів під час діапедезу; стимулювання ендотеліальних клітин та макрофагів для вироблення хемокінів, які сприяють діапедезу, хемотаксис та набір лейкоцитів; стимулювання макрофагів до секреції інтерлейкіну-1 (IL-1) для надмірності; активація нейтрофілів та сприяння позаклітинному знищенню нейтрофілами; стимулювання печінки виробляти білки гострої фази та впливати на м'язи та жир для стимулювання катаболізму для енергії перетворення. TNF-a стимулює ендотеліальні клітини, що утворюють капіляри, експресувати білки, що активують утворення тромбів всередині капілярів. Це закупорює місцевий кровотік, щоб запобігти потраплянню мікробів в кров. Крім того, ФНП є цитотоксичним для деяких пухлинних клітин; взаємодіє з гіпоталамусом, викликаючи лихоманку та сон; стимулює синтез колагену та колагенази для формування рубцевої тканини; і активує макрофаги. ФНО виробляється моноцитами, макрофагами, дендритними клітинами, Т-Н 1 клітинами та іншими клітинами.

    б. інтерлейкін-1 (ІЛ-1)

    ІЛ-1 функціонує аналогічно ФНП в тому, що опосередковує гострі запальні реакції. Він також працює синергетично з ФНП для посилення запалення. Функції ІЛ-1 включають сприяння запаленню; активізацію шляху згортання, стимулювання печінки до вироблення білків гострої фази, катаболізм жиру для перетворення енергії, індукування лихоманки і сну; стимулює синтез колагену і колагенази для формування рубцевої тканини; стимулює синтез адгезійних факторів на ендотеліальні клітини і лейкоцити (див. Рис.\(\PageIndex{1}\)) при діапедезі; і активує макрофаги. IL-1 виробляється переважно моноцитами, макрофагами, дендритними клітинами, ендотеліальними клітинами та деякими епітеліальними клітинами.

    c. хемокіни

    Хемокіни - група цитокінів, що дозволяють міграцію лейкоцитів з крові в тканини в місці запалення. Вони підвищують спорідненість інтегронів на лейкоцитах до лігандів на судинній стінці (див. Рис.\(\PageIndex{1}\) Під час діапедезу), регулюють полімеризацію і деполімеризацію актину в лейкоцитах для руху і міграції, функціонують як хемоаттрактанти для лейкоцитів. Крім того, вони викликають деякі WBC, щоб звільнити свої вбивчі агенти для позаклітинного вбивства і спонукати деякі WBC проковтнути залишки пошкодженої тканини. Певні хемокіни сприяють ангіогенезу. Хемокіни також регулюють рух В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів і дендритних клітин через лімфатичні вузли і селезінку. При виробленні в надмірній кількості хемокіни можуть призвести до пошкодження здорової тканини, що спостерігається при таких розладах, як ревматоїдний артрит, пневмонія, астма, респіраторний дистрес-синдром дорослих (ГРДС) та септичний шок. Приклади хемокінів включають IL-8, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, MCP-2, MCP-3, Gro-A, Gro-b, Gro-G, RANTES та еотаксин. Хемокіни виробляються багатьма клітинами, включаючи лейкоцити, ендотеліальні клітини, епітеліальні клітини та фібробласти.

    д. інтерлейкін-12 (ІЛ-12)

    IL-12 є основним медіатором ранніх вроджених імунних реакцій на внутрішньоклітинні мікроби. Він також є індуктором клітинного імунітету. Функціонує для стимуляції синтезу інтерферону-гамма Т-лімфоцитами і NK-клітинами; підвищує убиваючу активність цитотоксичних Т-лімфоцитів і NK-клітин; стимулює диференціювання наївних Т4-лімфоцитів в інтерферон-гамма-продукують Т-Н 1 клітини. Виробляється в основному макрофагами і дендритними клітинами.

    е Інтерферони I типу

    Інтерферони модулюють активність практично кожного компонента імунної системи. Інтерферони I типу включають 13 підтипів інтерферон-альфа, інтерферон-бета, інтерферон омега, інтерферон-каппа, інтерферон-тау. (Існує тільки один інтерферон II типу, інтерферон-гамма, який бере участь в запальній реакції.)

    Найпотужнішим стимулом для інтерферонів I типу є зв'язування вірусної ДНК або РНК з толл-подібними рецепторами TLR-3, TLR-7 і TLR-9 в ендосомних мембранах.

    а. TLR-3 - зв'язує дволанцюгову вірусну РНК;
    б. TLR-7 - зв'язує одноцепочечную вірусну РНК, таку як ВІЛ, багату парами нуклеотидів гуаніна/урацилу;
    c. TLR-9 - зв'язує неметильовані послідовності цитозин-гуанін динуклеотидів (CpG ДНК), виявлені в бактеріальних і вірусних геномах, але рідко або маскуються в ДНК і РНК людини.

    Сигнальні рецептори розпізнавання образів, розташовані в цитоплазмі таких клітин, як RIG-1 і MDA-5, також сигналізують про синтез і секрецію інтерферонів I типу.

    Інтерферони I типу, що виробляються в достатку плазмоцитоїдними дендритними клітинами, практично будь-якою інфікованою вірусом клітиною, і іншими захисними клітинами забезпечують ранню вроджену імунну відповідь проти вірусів. Інтерферони спонукають неінфіковані клітини виробляти фермент, здатний руйнувати вірусну мРНК, а також той, який блокує трансляцію в еукаріотичних клітині. Ці ферменти залишаються неактивними до тих пір, поки незаражена клітина не заразиться вірусом. У цей момент ферменти активуються і починають деградувати вірусну мРНК і блокувати трансляцію в клітині-господаря. Це не тільки блокує синтез вірусного білка, воно також з часом вбиває заражену клітину (див. \(\PageIndex{2}\)Рис.\(\PageIndex{2}\) Крім того, інтерферони I типу також змушують інфіковані клітини виробляти ферменти, які перешкоджають транскрипції вірусної РНК або ДНК. Вони також сприяють захисним силам організму, посилюючи діяльність КТЛ, макрофагів, дендритних клітин, клітин NK та клітин, що продукують антитіла, а також індукують вироблення хемокіну для залучення лейкоцитів до області.

    Інтерферони I типу також індукують експресію антигену MHC-I, необхідну для розпізнавання антигенів цитотоксичними Т-лімфоцитами; підсилюють макрофаги, NK-клітини, цитотоксичні Т-лімфоцити та активність В-лімфоцитів; і індукують лихоманку. Інтерферон-альфа продукується Т-лімфоцитами, В-лімфоцитами, NK-клітинами, моноцитами/макрофагами; інтерферон-бета - зараженими вірусом клітинами, фібробластами, макрофагами, епітеліальними клітинами та ендотеліальними клітинами.

    ф. інтерлейкін-6 (ІЛ-6)

    IL-6 функціонує для стимуляції печінки до вироблення білків гострої фази; стимулює проліферацію В-лімфоцитів; і збільшує вироблення нейтрофілів. IL-6 виробляється багатьма клітинами, включаючи Т-лімфоцити, макрофаги, моноцити, ендотеліальні клітини та фібробласти.

    г Інтерлейкін-10 (ІЛ-10)

    IL-10 є інгібітором активованих макрофагів і дендритних клітин і як такий регулює вроджений імунітет і клітинно-опосередкований імунітет. IL-10 пригнічує їх вироблення IL-12, молекул ко-стимулятора та молекул MHC-II, які необхідні для клітинного імунітету. IL-10 виробляється в основному макрофагами, а Т-Н 2 клітинами.

    ч Інтерлейкін 15 (ІЛ-15)

    IL-15 стимулює проліферацію клітин NK і проліферацію Т8-лімфоцитів пам'яті. IL-15 виробляється різними клітинами, включаючи макрофаги.

    i. інтерлейкін-18 (ІЛ-18)

    IL-18 стимулює вироблення інтерферону гамма NK-клітинами і Т-лімфоцитами і тим самим індукує клітинний імунітет. Виробляється в основному макрофагами.

    Ряд людських цитокінів, що виробляються за допомогою рекомбінантних ДНК технологій, в даний час використовуються для лікування різних інфекцій або імунних розладів. До них відносяться:

    1. рекомбінантний інтерферон альфа-2а (Роферон-А): цитокін, який використовується для лікування саркоми Капоші, хронічного мієлолейкозу та волосатоклітинного лейкозу.
    2. пегінтерферон альфа-2а (Pegasys): використовується для лікування гепатиту С (HCV).
    3. рекомбінантний інтерферон-альфа 2b (Intron A): цитокін, вироблений за технологією рекомбінантної ДНК і використовується для лікування гепатиту В; злоякісна меланома, саркома Капоші, фолікулярна лімфома, лейкоз волосатоклітинних, бородавки та гепатит С.
    4. пегінтерферон альфа- 2b (    ПЕГ-інтрон; ПЕГ-інтрон Редіпен): використовується для лікування гепатиту С (ВГС).
    5. рекомбінантний інтерферон альфа-2b плюс противірусний препарат рибавірин (Ребетрон): використовується для лікування гепатиту С (ВГС).
    6. рекомбінантний інтерферон-альфа n3 (Alferon N): використовується для лікування бородавок.
    7. Рекомбінантний інтерферон альфакон-1     (Інферген): використовується для лікування гепатиту С (ВГС).
    8. G-CSF (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор): для зменшення інфекції у людей після мієлотоксичної протипухлинної терапії солідних пухлин.
    9. GM-CSF (гранулоцитарно-макрофаговий колонієстимулюючий фактор): для гемопоетичної реконструкції після трансплантації кісткового мозку у людей з лімфоїдним раком.

    Резюме

    1. Цитокіни - це низькомолекулярні, розчинні білки, які виробляються у відповідь на антиген і функціонують як хімічні месенджери для регулювання вродженої та адаптивної імунної систем.
    2. Цитокіни є плейотропними, що означає, що конкретний цитокін може діяти на ряд різних типів клітин, а не на один тип клітин.
    3. Цитокіни надлишкові, це означає, що ряд різних цитокінів здатні виконувати одну і ту ж функцію.
    4. Цитокіни багатофункціональні, а це означає, що один і той же цитокін здатний регулювати ряд різних функцій.
    5. Фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-a) і інтерлейкін-1 (IL-1) - це принципові цитокіни, які опосередковують гостре запалення.
    6. Хемокіни - група цитокінів, що дозволяють міграцію лейкоцитів з крові в тканини в місці запалення.
    7. Інтерферони I типу, що виробляються в достатку плазмоцитоїдними дендритними клітинами, практично будь-якою інфікованою вірусом клітиною та іншими захисними клітинами забезпечують ранню вроджену імунну відповідь проти вірусів, індукуючи неінфіковані клітини виробляти ферменти, здатні погіршувати вірусну мРНК і блокуючи трансляцію в еукаріот клітини. Вони також посилюють діяльність CTL, макрофагів, дендритних клітин, клітин NK та клітин, що продукують антитіла, та індукують вироблення хемокіну для залучення лейкоцитів до цієї області.
    8. Інтерферон II типу бере участь в стимуляції запальної реакції.