Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

11.3B: Рецептори розпізнавання шаблонів (PRR)

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    3115

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Цілі навчання

    1. Створіть функцію такі, як вони відносяться до вродженого імунітету.
      1. рецептори розпізнавання образів (PRR)
      2. ендоцитарні рецептори розпізнавання образів
      3. сигнальні рецептори розпізнавання образів
      4. молекулярні моделі, пов'язані з небезпекою
      5. рецептори розпізнавання небезпеки
      6. запальний
      7. піроптоз
    2. Назвіть 2 ендоцитарні ПРР.
    3. Назвіть 2 сигнальні PRR, знайдені на поверхнях клітин господаря.
    4. Назвіть 2 сигнальних PRR, виявлених в ендосомах фагоцитарних клітин.
    5. Назвіть 2 сигналізують PRR, виявлені на цитоплазмі клітини-господаря.
    6. Коротко опишіть основну різницю між ефектом цитокінів, що утворюються у відповідь на ПАМП, які зв'язуються з поверхневою сигналізацією PRR клітин та ендосомними PRR.

    Для того, щоб розпізнати PAMP, різні клітини організму мають безліч відповідних рецепторів, званих рецепторами розпізнавання шаблонів або PRR (див. Рисунок\(\PageIndex{5}\)), здатними зв'язуватися спеціально з консервованими частинами цих молекул. Клітини, які зазвичай мають рецептори розпізнавання образів, включають макрофаги, дендритні клітини, ендотеліальні клітини, епітеліальні клітини слизової оболонки та лімфоцити.

    Багато рецепторів розпізнавання візерунків розташовані на поверхні цих клітин, де вони можуть взаємодіяти з ПАМПа на поверхні мікробів. Інші PRR знаходяться в фаголізосомах фагоцитів, де вони можуть взаємодіяти з ПАМП, розташованими всередині мікробів, які були фагоцитозовані. Деякі PRR виявляються в цитозолі клітини.

    Існує два функціонально різних основних класи рецепторів розпізнавання шаблонів: ендоцитарні рецептори розпізнавання візерунків та рецептори розпізнавання сигнальних зразків.

    Ендоцитарні (фагоцитарні) рецептори розпізнавання візерунків

    Ендоцитарні рецептори розпізнавання малюнка, також звані фагоцитарними рецепторами розпізнавання малюнка, знаходяться на поверхні фагоцитів і сприяють приєднанню мікроорганізмів до фагоцитів, що призводить до їх подальшого поглинання і руйнування. До них відносяться:

    1. рецептори маннози

    Рецептори маннози на поверхні фагоцитів зв'язуються з різними мікробними вуглеводами, такими як багаті маннозою або фукозою, і з N-ацетилглюкозаміном (NAG). Людські глікопротеїни та гліколіпіди зазвичай мають термінальні групи N-ацетилглюкозаміну та сіалової кислоти. Лектини С-типу, виявлені на поверхні фагоцитів, є рецепторами маннози (див. Рис.\(\PageIndex{6}\)).

    Зараз вважається, що рецептори маннози можуть бути досить важливими для видалення потенційно шкідливих глікопротеїнів, що містять маннозу, таких як лізосомні гідролази, які виробляються у збільшеній кількості під час запалення.

    2. Дектин-1

    Дектин-1 розпізнає бета-глюкани (полімери глюкози), які зазвичай зустрічаються в грибкових клітинних стінках.

    3. Рецептори поглиначів

    Рецептори поглиначів, виявлені на поверхні фагоцитарних клітин, зв'язуються з бактеріальними компонентами клітинної стінки, такими як ЛПС, пептидоглікан і тейхоєва кислоти (див. Рис.\(\PageIndex{7}\)). Існують також рецептори поглиначів для певних компонентів інших типів мікроорганізмів, а також для стресових, інфікованих або травмованих клітин. Рецептори поглиначів включають CD-36, CD-68 та SRB-1.

    4. Опсонінові рецептори

    Опсоніни - це розчинні молекули, що виробляються як частина імунного захисту організму, які зв'язують мікроби з фагоцитами. Одна частина опсоніна зв'язується з PAMP на поверхні мікробів, а інша частина зв'язується зі специфічним рецептором на фагоцитарній клітині.

    • Білки гострої фази, що циркулюють в плазмі крові, такі як:
      • манноззв'язуючий лектин (також званий білком, що зв'язує маннозу), який зв'язується з різними мікробними вуглеводами, такими як багаті маннозою або фукозою, і з N-ацетилглюкозаміном (NAG); і
      • С-реактивний білок (СРБ), який зв'язується з фосфорилхоліновою частиною тейхоєвих кислот і ліпополісахаридів бактеріальних і грибкових клітинних стінок. Він також зв'язується з фосфохоліном, виявленим на поверхні пошкоджених або мертвих клітин людини.
    • Білки шляху комплементу, такі як C3b (див. Рис.\(\PageIndex{8}\)) і C4b розпізнають різноманітні PAMPS.
    • Поверхнево-активні білки в альвеолах легенів, такі як SP-A і SP-D, є опсонінами.
    • Під час адаптивного імунітету молекула антитіл IgG може функціонувати як опсонін (див. Рис.\(\PageIndex{16}\)).

    5. N -формул Met рецепторів

    N -формілметіонін є першою амінокислотою, що виробляється в бактеріальних білках, оскільки F-мет-тРНК у бактерій має антикодон, що доповнює пусковий кодон AUG (див.\(\PageIndex{17}\) Рис. Ця форма амінокислоти зазвичай не спостерігається в білках ссавців. FPR і FPRL1 - це N -формульні рецептори на нейтрофілах і макрофагах. Зв'язування N -формілу Мет з його рецептором сприяє рухливості і хемотаксису цих фагоцитів. Це також сприяє фагоцитозу.

    Рецептори розпізнавання зразків сигналізації

    Рецептори розпізнавання сигнального малюнка пов'язують ряд мікробних молекул: LPS, пептидоглікан, тейхоєва кислоти, джгуелін, пілін, неметильований цитозин-гуанін динуклеотид або CpG послідовності з бактеріальних і вірусних геномів; ліпотейхоєва кислота, гліколіпіди та зимозан з грибів; дволанцюгові вірусні РНК та деякі однониткові вірусні РНК. Прив'язка мікробних ПАМП до сигнальних PRR сприяє виробленню:

    • запальні цитокіни, такі як інтерлейкін-1 (IL-1), фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-альфа) та інтерлейкін-12 (IL-12);
    • противірусні цитокіни, звані інтерферонами 1-го типу (IFN), такі як IFN-альфа і IFN-бета;
    • хемотаксичні фактори, такі як хемокіни інтерлейкін-8 (IL-8), MCP-1 та RANTES; і
    • антимікробні пептиди, такі як дефенсини людини) і кателіцидини.

    Ці молекули мають вирішальне значення для ініціювання вродженого імунітету та адаптивного імунітету.

    1. Сигнальні PRR, виявлені на поверхнях комірок (див. Рис.\(\PageIndex{5}\)):

    Серія сигнальних рецепторів розпізнавання шаблонів, відомих як toll-подібні рецептори (TLR), знаходяться на поверхні різних захисних клітин та інших клітин. Ці TLR відіграють головну роль у індукції вродженого імунітету і сприяють індукції адаптивного імунітету.

    Різні комбінації TLR з'являються в різних типах клітин і можуть зустрічатися парами. Різні TLR прямо або побічно пов'язують різні мікробні молекули. Наприклад:

    а. TLR-2 - розпізнає пептидоглікан, бактеріальні ліпопротеїди, ліпотейхоєву кислоту (грампозитивні бактерії), а також поріни (грамнегативні бактерії).
    б. TLR-4 - розпізнає ліпополісахарид (грамнегативні бактерії), грибкові маннани, білки вірусної оболонки, паразитарні фосфоліпіди, білки теплового шоку.
    c. TLR-5 - розпізнає бактеріальний джгугелін;
    д. пар TLR-1/TLR-2 - зв'язується з бактеріальними ліпопептидами, ліпоманнанами (мікобактерії), ліпотейхоєвими кислотами (грампозитивні бактерії), клітинної стінки бета-гуканами (бактерії і гриби), зимозаном (грибами) і глікозілфосфатидилінозитолом (GPI) -якорним білки (найпростіші).
    е. пар TLR-2/TL6 - також зв'язується з бактеріальними ліпопептидами, ліпоманнанами (мікобактерії), ліпотейхоєвими кислотами (грампозитивними бактеріями), бета-гуканами клітинної стінки (бактерії і гриби), зимозаном (грибами) і глікозілфосфатидилінозитолом (GPI) -якірними білками (найпростіші).

    Багато з TLR, особливо ті, які зв'язуються з бактеріальними та грибковими компонентами клітинної стінки, стимулюють транскрипцію та трансляцію запальних цитокінів, таких як інтерлейкін-1 (IL-1), фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-альфа) та інтерлейкін-12 (IL-12), а також хемокінів, таких як інтерлейкін-8 (ІЛ-8), МКП-1 і РАНТЕС. Ці цитокіни викликають вроджений імунний захист, такі як запалення, лихоманка та фагоцитоз, щоб забезпечити негайну реакцію проти вторгненого мікроорганізму (див. Рисунок\(\PageIndex{9}\)). Оскільки цитокіни, такі як IL-I, TNF-альфа та IL-12, які викликають запальну реакцію, їх часто називають запальними цитокінами. Хемокіни - група цитокінів, що дозволяють міграцію лейкоцитів з крові в тканини в місці запалення. Для протидії запаленню виробляються протизапальні цитокіни, такі як антагоніст рецепторів IL-1, IL-4 та IL-10.

    Ще одна клітинна поверхня PRR - CD14. CD14 виявляється на моноцитах, макрофагах і нейтрофілах і сприяє здатності TLR-4 реагувати на ЛПС. LPS зазвичай зв'язується з LPS-зв'язуючим білком в плазмі і тканинній рідині. Білок, що зв'язує LPS, сприяє зв'язуванню ЛПС з рецепторами CD14. У цей момент LPS-зв'язуючий білок відривається, а LPS-CD14 зв'язується з TLR-4. Взаємодія ЛПС і CD14 з TLR-4 призводить до підвищеного синтезу і секреції запальних цитокінів, таких як IL-1, IL-6, IL-8, TNF-альфа і тромбоцитарно-активуючий фактор (PAF). Ці цитокіни потім зв'язуються з цитокіновими рецепторами на клітинах-мішенях і ініціюють запалення і активують як шляхи комплементу, так і шлях коагуляції (див. Рис.\(\PageIndex{9}\)).

    Процес сигналізації для відповіді CD14 і TLR-4 на LPS показаний на рис\(\PageIndex{15}\).

    TLR також беруть участь в адаптаційному імунітеті, запускаючи різні вторинні сигнали, необхідні для гуморального імунітету (вироблення антитіл) і клітинно-опосередкованого імунітету (вироблення цитотоксичних Т-лімфоцитів, активованих макрофагів і додаткових цитокінів). Без вроджених імунних реакцій не могло бути адаптивного імунітету.

    а. Т-незалежні (ТІ) антигени дозволяють В-лімфоцитам монтувати відповідь антитіл без необхідності взаємодії з ефекторними Т4-лімфоцитами. Отримані молекули антитіл, як правило, мають ізотип IgM і не викликають реакції пам'яті. Існує два основних типи Т-незалежних антигенів: TI-1 і TI-2. Антигени TI-1 - це асоційовані з патогеном молекулярні структури (ПАМПи), такі як ліпополісахарид (ЛПС) із зовнішньої мембрани грамнегативної клітинної стінки та ліпотейхоєві кислоти з грампозитивної клітинної стінки. Ці антигени активують В-лімфоцити шляхом зв'язування з їх специфічними toll-подібними рецепторами, а не з В-клітинними рецепторами (див. Рис.\(\PageIndex{11}\)). Молекули антитіл, що генеруються проти антигенів TI-1, часто називають «природними антитілами», оскільки вони завжди виробляються проти бактерій, присутніх в організмі.

    б Активація наївних Т-лімфоцитів вимагає ко-стимулюючих сигналів, що передбачають взаємодію допоміжних молекул на антигенпрезентуючих клітині або БТР з відповідними їм лігандами на Т-лімфоцитах. Ці ко-стимулюючі молекули синтезуються лише тоді, коли толл-подібні рецептори на БТР зв'язуються з асоційованими патогенами молекулярними структурами мікробів (див. Рис.\(\PageIndex{12}\)).

    2. Сигнальні PRR, виявлені в мембранах ендосом (фаголізосом), використовуваних для деградації патогенів (див. Рис.\(\PageIndex{5}\)):

    а. TLR-3 - зв'язує дволанцюгову вірусну РНК;
    б. TLR-7 - зв'язує однониткові вірусні РНК, такі як ВІЛ, багату парами гуанін/урацил нуклеотидні;
    c. TLR-8 - зв'язує одноцепочечной вірусну РНК;
    д. TLR-9 - зв'язує неметильовані цитозин-гуанінові динуклеотидні послідовності (ДНК CpG), виявлені в бактеріальних та вірусних геномах, але рідко або маскуються в ДНК та РНК людини.

    Більшість TLR, які зв'язуються з вірусними компонентами, запускають синтез цитокінів, які називаються інтерферонами, які блокують реплікацію вірусу в інфікованих клітинах-господарях, а також запальних цитокінів.

    3. Сигнальні ПРР і ДРР, виявлені в цитоплазмі (див. Рис.\(\PageIndex{5}\))

    Рецептори розпізнавання шаблонів або PRR, виявлені в цитоплазмі, включають:

    а. NODs (нуклеотидзв'язуючий олігомеризаційний домен)

    Білки NOD, включаючи NOD-1 і NOD-2, є цитостолічними білками, що дозволяють внутрішньоклітинно розпізнавати компоненти пептидоглікану.

    1. NOD-1 розпізнає пептидоглікан, що містить мурамілдипептид Nag-Nam-Gamma-D-глутаміл-мезодіамінопімелову кислоту, що входить до складу мономера пептидоглікану у звичайних грамнегативних бактерій та лише декількох грампозитивних бактерій.

    2. NOD-2 розпізнає пептидоглікан, що містить мурамілдипептид Nag-Nam-L-аланіл-ізоглютамін, виявлений практично у всіх бактеріях (див. Рис.\(\PageIndex{5}\)).

    Оскільки макрофаги фагоцитози або цілі бактерії, або фрагменти пептидоглікану, що виділяються під час росту бактерій, пептидоглікан розщеплюється на мурамілдипептиди. Зв'язування дипетидів мурамілу з NOD-1 або NOD-2 призводить до активації генів, що кодують запальні цитокіни, такі як IL-1, TNF-альфа, IL-8 та IL-12 подібним до TLR поверхні клітин. Активація NOD-2 також індукує вироблення антимікробних пептидів, таких як дефенсини, а також мікробіцидні активні форми кисню (ROS).

    б. картковмісні білки

    CARD (каспазний активуючий і рекрутинговий домен) -містять білки, такі як RIG-1 (ген-1, індукований ретиноєвою кислотою) і MDA-5 (ген-5, асоційований з диференціацією меланоми), є цитоплазматичними датчиками молекул вірусної РНК, які запускають синтез інтерферонів 1-го типу, противірусних цитокінів які блокують вірусну реплікацію в інфікованих клітинах-господарях таким чином, як ендосомні TLR. RIG-1 розпізнає 5'-ППП на вірусних РНК. 5'-PPP на РНК клітин господаря або обмежуються, або видаляються і не розпізнаються RIG-1. Rig-1 і MDA-5 також можуть через інший регуляторний шлях стимулювати вироблення запальних цитокінів.

    Виявлення ПАМПа PRR в цитозолі запускає утворення мультибілкових комплексів, званих запальними сомами, що, в свою чергу, призводить до активації каспази-1. Каспаза-1 запускає утворення запальних цитокінів, а також може призвести до самогубства клітин, викликаного запальною реакцією, яке називається піроптозом. Піроптоз, на відміну від апоптозу, призводить до вивільнення ПАМПС, а також запальних цитокінів з лізованої клітини.

    Піроптоз ініціюється зв'язуванням PAMP з рецепторами розпізнавання образів (PRR) на різних захисних клітині, які потім запускають вироблення запальних цитокінів та інтерферонів 1-го типу. Інші PRR, звані вузлоподібними рецепторами (NLR), розташованими в цитозолі цих захисних клітин, розпізнають PAMP і DAMP, які увійшли в цитозол клітини господаря. Деякі НЛР запускають вироблення запальних цитокінів, а інші активують каспазно-залежний піроптоз клітини, що викликає вивільнення її внутрішньоклітинних запальних цитокінів (див. Рис.\(\PageIndex{1}\)). Зв'язування PAMP або DAMP з відповідними NLR запускає збірку мультибілкових комплексів, які називаються запалення в цитозолі клітини-господаря. Саме ці запалення активують каспазу 1 і викликають запалення і піроптоз. Піроптоз призводить до вироблення прозапальних цитокінів, розриву плазматичної мембрани клітини і подальшого вивільнення прозапального внутрішньоклітинного вмісту. Він відіграє важливу роль у вродженому імунітеті, сприяючи запаленню для боротьби з мікробними інфекціями. При сильно підвищених рівнях, однак, він може завдати значної шкоди організму і навіть летального результату.

    c. небезпека розпізнавання рецепторів або DRRs

    Рецептори розпізнавання небезпеки або DRR, виявлені в цитоплазмі, розпізнають пов'язані з небезпекою молекулярні структури (DAMPS) в цитозолі, такі як змінені мембранні фосфоліпіди, і матеріали, що звільняються від пошкоджених фагосом і пошкоджених лізосом, включаючи антитіла, пов'язані з мікробами з опсонізація. DAMP також виробляються в результаті травми тканин під час раку, інфаркту та інсульту. Виявлення DAMP DrR в цитозолі також запускає активацію запалення, вивільнення запальних цитокінів і піроптоз.

    4. Виділені сигнальні PRR, виявлені в плазмі і тканинній рідині

    На додаток до PRR, виявлених на або всередині клітин, існують також секретовані рецептори розпізнавання малюнка. Ці PRR зв'язуються з мікробними клітинними стінками і дозволяють їм активувати шляхи комплементу, а також фагоцитами. Наприклад, маннано-зв'язуючий лектин - також відомий як маннанозв'язуючий білок - синтезується печінкою і виділяється в кров як частина реакції гострої фази, обговорюваної пізніше в блоці 4. Тут він може зв'язуватися з вуглеводами на бактеріях, дріжджах, деяких вірусах, деяких паразитах (див. Рис.\(\PageIndex{6}\)). Це, в свою чергу, активує шлях лектин-комплементу (розглянутий пізніше в блоці 4) і призводить до вироблення різноманітних активованих білків комплементу, які здатні викликати запалення, хемотаксично залучати фагоцити до місця інфекції, сприяти приєднанню антигенів до фагоцитів через посилене приєднання або опсонізація, і викликати лізис грамнегативних бактерій та інфікованих або перетворених клітин людини.

    Інші секретовані PRR включають С-реактивний білок (СРБ), білок поверхнево-активної речовини A (SP-A), білок поверхнево-активної речовини D (SP-D), колектин печінки 1 (CL-L1) та фіколіни.

    Вправа: Подумайте, пара-поділіться питаннями

    1. Порівняйте та порівняйте функції ендоцитарних рецепторів розпізнавання візерунків та рецепторів розпізнавання сигнальних зразків.
    2. Порівняйте і контрастуйте сигнальні рецептори розпізнавання візерунків, виявлені на клітинних поверхнях, з тими, що знаходяться в мембранах ендосом (фаголізосоми).
    Концептуальна карта для PRR та DRR

    Резюме

    1. Ранній індукований вроджений імунітет починається через 4 - 96 годин після впливу інфекційного агента і передбачає набір захисних клітин в результаті асоційованих з патогеном молекулярних моделей або PAMPS зв'язування з рецепторами розпізнавання образів або PRR та асоційованими з небезпекою молекулярними моделями або DAMP зв'язування з небезпекою- рецептори розпізнавання або DRR.
    2. Ендоцитарні рецептори розпізнавання малюнка виявляються на поверхні фагоцитів і сприяють приєднанню мікроорганізмів до фагоцитам, що призводить до їх подальшого поглинання і руйнування. Вони включають рецептори маннози, рецептори поглиначів та рецептори опсоніну.
    3. Зв'язування мікробних ПАМП з сигнальними PRR сприяє виробленню запальних цитокінів, противірусних цитокінів, які називаються інтерферонами 1-го типу (IFN), хемотаксичних факторів та антимікробних пептидів. Вони включають в себе toll-подібні рецептори (TLR) і NODS.
    4. PRR, виявлені на поверхні клітин організму, зазвичай зв'язуються з поверхневими PAMP на мікробів і стимулюють вироблення запальних цитокінів.
    5. PRR, виявлені в клітинних фаголізосомах (ендосомах), зазвичай виявляють ПАМП нуклеїнових кислот, що виділяються під час фагоцитарної деструкції вірусів, і стимулюють вироблення противірусних цитокінів, званих інтерферонами 1-го типу.
    6. PRR та DrR, виявлені в цитоплазмі клітин господаря, зазвичай викликають утворення мультибілкових комплексів, які називаються запалення, що, в свою чергу, запускає утворення запальних цитокінів, а також може призвести до самогубства клітин, викликаного запальною реакцією, яке називається піроптозом.
    7. PRR, що циркулюють у крові та тканинній рідині, активують шляхи комплементу і можуть функціонувати як опсоніни.