3.3: Зміни у формі білка можуть спричинити захворювання

Хоча конформація білка визначає його біологічну функцію, аллостерична зміна (зміна форми) може поміркувати або порушити його функцію. За звичайних обставин клітини використовують зміни форми білка для регулювання обміну речовин. Така аллостерична регуляція добре задокументована в знайомих біохімічних шляхах, таких як гліколіз, і більш детально розглядається в інших місцях. Менш добре зрозуміло, як (або чому) є чому конформаційні зміни в деяких білках клітин мають руйнівні наслідки.

A. серповидноклітинна анемія

Мутантні гени для глобінів можуть призвести до порушень гемоглобіну, що характеризуються неефективною доставкою кисню кров'ю. У 1940-х роках британський біохімік Дж.Б.С. Халдейн зробив кореляцію між південними африканськими регіонами з високими захворюваннями гемоглобіну та малярією, припускаючи, що гетерозиготні особи (тобто ті, які мали лише одну копію гена мутантного гемоглобіну), були якимось чином захищені від малярії. Ще одним відомим прикладом порушення гемоглобіну є серповидноклітинна анемія, викликана єдиною базовою зміною гена b-гемоглобіну людини, одного з поліпептидів гемоглобіну. Оскільки еритроцити багаті гемоглобіном, серпоподібні гемоглобіни можуть призвести до того, що самі клітини стають серпоподібними. Серповидні клітини порушують капілярний потік і доставку кисню, в результаті чого з'являються симптоми анемії. Серповидноклітинна анемія виникла в Африці і поширилася в США під час работоргівлі. Колись з Африки та регіонів, де малярія була епідемією, мутація не мала значення і була лише джерелом хвороби. Особи, гетерозиготні для серповидноклітинної мутації, мають серповидно-клітинну ознаку і, як правило, не впливають, оскільки принаймні частина їх гемоглобіну є нормальною. Гомозиготні особини роблять лише серповидноклітинний варіант b-гемоглобіну; вони будуть страждати більш частими та важкими епізодами захворювання. Стресори, які можуть викликати серпоту, включають інфекцію або зневоднення. Порівняйте нормальні еритроцити з серповидною клітиною нижче.

Ген серповидноклітинних клітин вражає, мабуть, понад 100 мільйонів людей у всьому світі, включаючи 8-10% афроамериканців. Для отримання додаткової демографічної інформації див. Стаття демографії серповидно-клітинних ознак та Серповидно-клітинні дані CDC. В Африці гетерозиготи з серповидно-клітинною ознакою захищені від малярії, підтверджуючи гіпотезу Халдейна. Але пацієнти, гомозиготні для b-гемоглобіну мутації отримують мало користі від його анти- малярійних ефектів.

Тим часом, незважаючи на 33% зменшення випадків малярії, хвороба (спричинена паразитами, що переносяться комарами) все ще загрожує половині людей на планеті, спричиняючи понад півмільйона смертей на рік. Існують інші методи лікування, крім москітних сіток та вбивства комарів, але в цей час досі немає профілактичної вакцини.

B. неправильне складання пріонів та хвороба Альцгеймера

1. Протеїн Пріон

Коли вперше виявлені, білки пріонів, здавалося, поводяться як інфекційні агенти, які могли розмножуватися без ДНК або іншої нуклеїнової кислоти. Як ви можете собі уявити, цей надзвичайно неортодоксальний і новий спадковий механізм породив свою частку суперечок. Про дослідження клітинного протеїну PrP c прион читайте на сайті ua.wikipedia.org/wiki/prion.

Звичайно, пріони виявилися все-таки не репродуктивними агентами інфекції. Недавні дослідження пріонів виявили кілька нормальних функцій білка пріонів, таких як ролі у формуванні пам'яті у мишей та споруляції у дріжджів (Перевірте протеїни пріона можуть відігравати роль у формуванні пам'яті). Мутантний варіант білка пріона (PrP Sc) здатний неправильно складатися, припускаючи ненормальну форму. Деформований PrP Sc потім може викликати ненормальне складання навіть нормального PRPC! Ці події, проілюстровані нижче, призводять до утворення так званих амілоїдних бляшок.

У своєму аномально складеному стані пріони були пов'язані з хворобою Альцгеймера (яка вражає близько 5,5 мільйонів американців, а також з хворобою божевільної корови та хворобою Крейтцфельдта-Якоба (божевільна коров'яча хвороба у людей), а також Scrapie у овець, серед інших. Ми починаємо розуміти, що роль білків пріонів у хворобі Альцгеймера менш причинна і дещо непряма.

2. Амілоїдний бета (A b) пептид

Посмертний мозок пацієнтів, які перенесли хворобу Альцгеймера, демонструють характерні позаклітинні амілоїдні бляшки, що складаються в основному з амілоїдного бета (А б) пептиду. Ферментативне розщеплення білка APP (протеїн-попередник амілоїду) генерує позаклітинні 39-43 амінокислоти A b пептиди. У нормальних умовах надлишок пептидів А б самі перетравлюються.

Однак нерегульоване утворення пептиду A b призводить до утворення бета-амілоїдних бляшок, що спостерігаються при хворобі Альцгеймера, як показано нижче.

Ножиці на ілюстрації представляють два ферменти, які перетравлюють APP. Білки пріону не є проксимальною причиною хвороби Альцгеймера, але можуть відігравати певну роль у ініціюванні подій, які призводять до неї. Вважається, що нормальний білок пріона (PrP c), сам по собі мембранний рецептор, зв'язує пептиди A b, ефективно запобігаючи їх агрегації в бляшки. Показано, що експериментальне зниження PrP c збільшує позаклітинні пептиди A b. Імовірно, агрегація білка пріона, індукована мутантним PrP (PrPSc), запобігає зв'язуванню білків пріона з пептидом A b, що призводить до його накопичення і в кінцевому підсумку до утворення амілоїдних бляшок і нейродегенерації.

3. Білок Тау

Білок під назвою тау також пов'язаний з хворобою Альцгеймера. Деформований тау, що накопичуються в нейрофібрилярних клубках в нейрони головного мозку гіпокампу, може бути більш безпосередньою причиною дисфункції нейронів, пов'язаних із захворюванням. У нормальних нейронів M icrotubul-асоційований білок Тау (MAP-T) фосфоризований, а потім зв'язується з мікротрубочками та стабілізує їх. Але коли нейрональний тау стає гіперфосфорильованим, його конформація змінюється. Більше не стабілізуючись, мікротрубочки розбираються і деформовані тау-білки утворюють нейрофібриллярні клубки. Імунофарбування нейронів гіпокампа антитілами до тау-білка локалізує нейрофібрилярні клубки, як показано на мікрофотографії нижче.

Формування нейрофібрилярних клубів тау-білка в хворому нейроні порівнюється з нормальними нейронами на ілюстрації нижче.

The «клубки скупчення тау-білків» на цій ілюстрації - це те, що забарвлює глибокий фіолетовий колір на мікрофотографії імунофарбованих нейронів на світловій мікрофотографії.

Не існує ліків від хвороби Альцгеймера, хоча лікування інгібіторами холінестерази, здається, уповільнює її просування. Наприклад, препарат Арисепт пригнічує розпад ацетилхоліну ацетилхолінестеразою, тим самим посилюючи холінергічну нейротрансмісію, яка, в свою чергу, може продовжити нервову функцію мозку. На жаль, поки що не існує лікування для відновлення втрачених спогадів та значного когнітивного зниження, пов'язаного з хворобою Альцгеймера. Можливо, більш перспективним у цьому відношенні недавня розробка аналізу крові може виявити людей, які ризикують хворобою Альцгеймера. Як це трапляється, молекули A β потрапляють у кров аж за 8 років до появи симптомів хвороби Альцгеймера. Перспектива раннього виявлення A β породила надії на те, що нові методи лікування можуть бути на горизонті. Короткий огляд див. Раннє виявлення хвороби Альцгеймера.

C. деякі родичі хвороби Альцгеймера

Деякі з тих самих білкових аномалій, які спостерігаються при хворобі Альцгеймера, також характеризують інші нейродегенеративні захворювання, а також черепно-мозкові ураження, про що йдеться нижче.

1. Хронічна травматична енцефалопатія

Аномальне накопичення тау-білка є діагностикою КТЕ (хронічна травматична енцефалопатія). На початку 20 століття дезорієнтовані боксери хитатися після бійки називалися «п'яний удар», страждаючи від деменції pugilistica. Тепер ми знаємо, що вони страждали від CTE, як і інші спортсмени, які зазнали повторюваної легкої та важкої травми мозку, таких як футболісти. Імунофарбування цілого мозку та мозкової тканини від аутопсірованних хворих на КТЕ з антитілами до тау-білка показують скупчення аномальних білків тау та нейрофібрилярних клубів тау, дуже схожих на ті, що зустрічаються у пацієнтів з хворими Альцгеймера. Багато Національної футбольної ліги та інших футболістів були діагностовані посмертним з КТЕ, і багато хто все ще живе проявляють ознаки дегенеративного пізнання та поведінки, що відповідають CTE (див. Перелік_NFL_Players_with_chronic_traumatic_encephalopatia щоб побачити, скільки!

2. Хвороба Паркінсона

Це ще один приклад нейродегенеративного захворювання, яке виникає, коли один білок змінює форму в клітині мозку. Хоча вони не характеризуються як бляшки, агрегати можуть утворюватися в клітині мозку, коли білок альфа-синуклеїн зазнає аномальних конформаційних змін. Зміна призводить до MSA (множинна системна атрофія) або хвороба Паркінсона (натисніть Синуклеїн Allostery та агрегація при хворобі Паркінсона, щоб прочитати більш детальну інформацію про це недавнє дослідження). Значна частина електронної мікроскопії з високою роздільною здатністю, яка виявляє білкову структуру і яка може фіксувати конформаційні зміни, які ми зараз визнаємо, походить від роботи Жака Дубоше, Йоахіма Франка та Річарда Хендерсона, які отримали Нобелівську премію з хімії 2017 року за розробку та вдосконалення кріо- електронна мікроскопія для біомолекулярної візуалізації (див. Нобелівську премію з хімії 2017 року для отримання додаткової інформації)