Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

14.4: Рецепторні тирозинкінази

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    3799

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    На відміну від рецепторів 7-ТМ, рецепторні тирозинкінази (РТК) проходять через мембрану тільки один раз, і мають вбудований ферментний домен - білково-тирозинкіназу. RTK повинні димеризуватися, щоб бути функціональними рецепторами, хоча окремі RTK можуть зв'язуватися зі своїми лігандами. Ліганди також димеризуються, і коли димеризований рецептор активується, домени кінази перехресно фосфорилюють цитоплазматичний домен на іншій рецепторній одиниці.

    Знімок екрана 2019-01-08 в 6.47.56 PM.png
    Малюнок\(\PageIndex{9}\). Рецепторні тирозинкінази можуть активувати шлях MAP.

    Це фосфорилювання необхідно для формування місць розпізнавання будівельних лісів або ефекторних білків. \(\PageIndex{9}\)На малюнку показаний приклад адаптерного білка Grb2, який зв'язується з фосфорильованим доменом типу SH2/SH3 на рецепторі, а також до Sos (гуаніновий фактор обміну нуцелотидів), який зв'язується і активує GTPase Ras шляхом обміну ВВП на GTP. Це початок дуже поширеного внутрішньоклітинного сигнального шляху RTK, шляху MAP кінази. Після активації Ras він може активувати Raf шляхом фосфорилювання і транслокації його з цитоплазми на внутрішню поверхню плазматичної мембрани. Раф є Ser/Thr кіназа (також відома громіздкою, але цікаво сказати, MAP кінази кінази), яка фосфорилює МЕК (він же MAP кінази кінази). MEK цікавий тим, що це подвійна специфічна кіназа, фосфорилюючи як сайти Ser/Thr, так і сайти Tyr. Цілі, які нас тут особливо цікавлять, - це MAP кінази (мітоген-активована протеїнкіназа), також відома як ERK (позаклітинні сигнали регульованих кіназ).

    Кожна кіназа вздовж канонічного шляху MAP кінази має інші потенційні субстрати, крім наступного в послідовності MAPK, тому різноманітність клітинних реакцій, які можуть бути ініційовані цим шляхом, дуже широка. Існує щонайменше 20 класів RTK за структурною схожістю, включаючи клас рецептора фактора росту фібробластів (FGFR), клас рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), клас рецепторів нейротропіну (Trk) та клас рецепторів інсуліну. Деякі фактори росту не тільки викликають зростання, але і виживання, а іноді і проліферацію. Насправді мутації до факторів росту можуть бути онкогенними (викликають рак).

    Знімок екрана 2019-01-08 в 6.48.05 PM.png
    Малюнок\(\PageIndex{10}\). Сигнальні шляхи рецепторів інсуліну.

    Одним з аспектів клітинної сигналізації, які роблять вивчення його і веселим, і розчаровує, є неосяжність можливостей. Приклад рецептора інсуліну вище (рис.\(\PageIndex{10}\)) демонструє це. Коли рецептор активується, білок будівельних лісів IRS-1 зв'язується з ним і приносить з собою місця зв'язування для набору ряду різних сигнальних молекул, таких як Grb2-Sos-Ras, щоб відправитися вниз по шляху MAPK, але також PI3K, що може призвести до активації PDK1 та протеїнокінази B, важливих для регулювання транспорт глюкози. PKB (також відомий як Akt), також є важливим медіатором виживання клітин (шляхом інгібування БАД), проліферації клітин та ангіогенезу.

    Знімок екрана 2019-01-08 в 6.48.13 PM.png
    Малюнок\(\PageIndex{11}\). Шляхи JAK-STAT.

    Активація цитокінових рецепторів може ініціювати шлях JAK-STAT. Цитокіни, як правило, є імуномодулюючими сигналами, деякі з яких діють як гормони, а інші паракринним способом. Інтерферон-γ є прикладом (рис.\(\PageIndex{11}\)) цитокіну, а неактивний рецептор RTK зв'язується з JAK (Янус-кіназа) в неактивному стані. При зв'язуванні ліганду з димеризованим рецептором активуються одиниці JAK і фосфориліруют рецептор. Це рецепторне фосфорилювання призводить до зв'язування STatS (творчо названі «перетворювачі сигналів та активатори транскрипції»), які потім фосфорилюються ще активним JAK. При фосфорилюванні білки STAT-P дисоціюють від рецептора і димеризуються в цитоплазмі, де вони зв'язуються імпортинами і транслокуються в ядро, де вони діють як транскрипційні фактори.