14.3:7-TM рецептори (G-білок зв'язаний)

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3786

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

7-трансмембранні рецептори, або G-білково-зв'язані рецептори - це, не дивно, сімейство білків, які проходять через клітинну мембрану 7 разів. Амінотермінал є позаклітинним, а карбоксильний термінал - внутрішньоклітинним. \(\PageIndex{2}\)На малюнку показані трансмембранні області, розкидані для наочності, але трансмембранні домени фактично утворюються разом у більшій мірі циліндричної форми.

Знімок екрана 2019-01-08 в 1.23.17 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{5}\). Активація 7-ТМ рецептора родопсину світлом.

Білки 7-ТМ використовуються як рецептори для нейромедіаторів, таких як адреналін (β-адренергічний рецептор), ацетилхолін (мускариновий рецептор) та серотонін, а також гормони, такі як глюкагон або тиреотропний гормон, і навіть немолекулярні ліганди, такі як світло! Родопсини - це клас 7-ТМ рецепторів, які активуються, коли вони поглинають фотон (рис.\(\PageIndex{5}\)). Активація цього сімейства рецепторів, будь то фотонним або більш звичайним зв'язуванням лігандів, індукує конформаційну зміну цитоплазматичного домену, що змінює взаємодію між рецептором та білковим комплексом, відомим як гетеротримерний білок G.

Гетеротримерний білок G складається з a, b і g субодиниці, з яких a субодиниця може зв'язувати або GTP, або ВВП, і може гідролізувати GTP з ВВП. Коли рецептор 7-TM неактивний, комплекс білка G зазвичай поруч пов'язаний з мембраною шляхом міристоілювання або пальмітоілювання субодиниці а і фарнезилювання або геранілгеранілювання субодиниці g. Після активації рецептора 7-TM він асоціюється з гетеротримерним G-білком, який змушує Ga відпускати ВВП і зв'язуватися з GTP. Потім це від'єднує Ga від двох інших субодиниць. Потім він може асоціюватися з і активувати фермент для розширення сигнального каскаду. Один з двох класичних шляхів починається з Ga активації аденілату (аденілілу) циклази. Аденілатциклаза (AC) перетворює АТФ в цАМФ. Оскільки АТФ багато, а змінний струм є відносно швидким ферментом, перший амплі-катіон сигналу приходить з генерацією молекули «другого месенджера» цАМФ. Потім кожна молекула цАМФ може активувати інші ферменти, первинним з яких є протеїнкіназа А. ПКА може потім фосфорилювати різні субстрати для зміни клітинної активності шляхом експресії генів, молекулярних двигунів або метаболічних змін.

Знімок екрана 2019-01-08 в 1.23.25 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{3}\). Гетеротримерний G-білок може виступати в якості приуроченого активатора аденілатциклази.

Іншим класичним шляхом для рецепторів 7-ТМ є активація фосфіліпази Cb, також Ga. PLCB фактично виробляє дві другі молекули месенджера: він гідролізує фосфатидилінозитол у діацилгліцерол (DAG) та трифосфат інозитолу (IP ₃). IP ₃ в першу чергу індукує вивільнення Са ²⁺ з ендоплазматичної сітки. DAG може активувати протеїнкіназу С. PKC також активується Ca ²⁺, і обидва Ca ²⁺ і DAG можуть активувати PKC синергетично. Протеїнкіназа С є важливою центральною кіназою, яка, як було показано, фосфорилювати і контролювати активність численних інших ферментів від цитоскелетних елементів до факторів транскрипції.

Знімок екрана 2019-01-08 в 1.24.11 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{4}\). G-білок активована фосфоліпаза С. (А) G-білок неактивний із зв'язаним ВВП. (B) При зв'язуванні лігандів G-білок зв'язує рецептор, обмінює ВВП на GTP, а Ga дисоціює. (C) Ga-GTP активує PLCG, який виробляє DAG і IP ₃. Останній індукує викид Са ²⁺ в цитоплазму і разом з DAG активує ПКС.

Цікава варіація від класичних шляхів 7-ТМ починається з рецепторів родопсину в стрижневих клітині. Ці рецептори зв'язують фотони для активації та залучають гетеротримерний білок G. Потім Ga-GTP зв'язується з g субодиницею фосфодіестерази (PDE), активуючи її і каталізуючи перетворення cGMP в GMP. У міру зменшення cGMP іонні канали закриваються, поляризуючи мембрану і змінюючи сигнал від стрижневої клітини до мозку (через сполучні нейрони).

Знімок екрана 2019-01-08 в 1.24.38 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{5}\). Активація 7-ТМ рецептора родопсину світлом.

Другі месенджери повинні володіти двома властивостями. Вони повинні бути досить маленькими, щоб ефективно розсіюватися, і клітина повинна мати можливість їх швидко генерувати. До цієї категорії потрапляють Ca ²⁺ і caMP. Крім того, вони обидва можуть бути виведені з циркуляції досить швидко: перші насоси Ca ²⁺ в ER і Golgi, а другі - по фосфодіестеразної активності. Коли був виявлений G-білковий шлях, використання ліпідних других месенджерів було дивним. Мембранні фосфоліпіди в значній мірі ігнорувалися в той час як прості статичні компоненти мембран. Тепер зрозуміло, що деякі фосфоліпіди є біохімічно активними, з декількома ферментами, які їх модифікують, включаючи фосфоліпази, фосфоліпідкінази та фосфоліпідні фосфатази. Деякі з цих ферментів мають різноманітні функції, оскільки їх субстрат продукту може бути важливою молекулою месенджера. Наприклад, PI3K (фосфатидилінозитол-3-кіназа) є центральною сигнальною кіназою, оскільки її продукт PIP3 (фосфатидилінозитол (3,4,5) -трифосфат) є активатором АКТ/ПКБ та інших ферментів, які можуть активувати кілька сигнальних шляхів.

Знімок екрана 2019-01-08 в 1.24.55 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{6}\). Модифікації фосфатидилінозитолу генерують різні біологічно активні види.

Активація в кінцевому підсумку повинна закінчитися, і це відбувається, коли Ga гідролізує пов'язаний з нею GTP. Таким чином, Ga виступає своєрідним таймером для сигнального каскаду. Це важливо, тому що для того, щоб сигналізація була ефективною, вона повинна жорстко контролюватися. Дуже рано в цьому курсі було зазначено, що Ca ²⁺ зберігається в дуже низькій концентрації в цитоплазмі клітини, тому що ми хочемо, щоб Ca ²⁺ -чутливі механізми могли швидко реагувати на приплив кальцію, але ми однаково хочемо мати можливість швидко вимкнути сигнал, як необхідні, і це, очевидно, набагато простіше зробити, секвеструючи невелику кількість Ca ²⁺, ніж багато з нього. Аналогічно, якщо потрібна стійка активність клітини реципієнта, вона досягається безперервною активацією рецептора, а не тривалим ефектом від однієї активації. Це гарантує, що якщо клітинний ефект повинен бути різко і швидко відсічений, це може бути досягнуто без значного періоду відставання між припиненням секреції гормонів і припиненням внутрішньоклітинної сигналізації.

Рецептор також є частиною іншого механізму відключення: для запобігання надмірної стимуляції рецептори десенсибілізуються протягом короткого часу після їх активації. G-білково-зв'язана рецепторна кіназа (ГРК) фос-форилює рецептор 7-ТМ. Фосфорилювання створює місця розпізнавання арештів. Арештини мають різноманітні функції, найпростіша з яких - діяти як конкурентний інгібітор зв'язування FG-білка рецептором. Це відносно короткочасна десенсибілізація.

Знімок екрана 2019-01-08 в 1.25.41 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{7}\). (А) Після того, як ГРК фосфорилює рецептор 7-ТМ, арестин може зв'язуватися. У деяких випадках купірування може також пов'язувати АП1 і клатрин, (В) зароджуючи утворення алатрин-покритого бульбашки і ендоцитоз рецептора (С).

Для більш тривалої десенсибілізації аррестин зв'язується з AP2 і клатрином, утворюючи утворення ендоцитарної бульбашки, покритої клатрином. Це видаляє рецептор з поверхні клітини, десенсибілізуючи клітину протягом набагато більш тривалого періоду часу, ніж проста конкуренція між арестином і G-білком.

Арешти мають ще одну потенційну функцію. Вони можуть виступати в ролі білків будівельних лісів, які приносять зовсім інший сигнальний комплекс до рецептора 7-ТМ. \(\PageIndex{8}\)На малюнку показаний приклад, в якому рецептор 7-ТМ використовується для активації фактора транскрипції Цзюнь.

b-arrestin приносить AJK-1, MKKY та JNK-1 для активації JNK-1, який потім може фосфорилювати Jun. це дозволяє транслокацію фосфо-Jun в ядро і подальшу димеризацію, перетворюючи його в активний фактор транскрипції.

Які деякі клітинні дії можуть бути викликані активацією рецепторів 7-TM? Динаміка Ca ²⁺ буде розглянута в окремому розділі. Показано, що IP ₃ викликає скорочення гладкої та скелетної мускулатури, полімеризацію актину та зміни форми клітин, вивільнення кальцію з внутрішньоклітинних запасів, відкриття калієвих каналів та деполяризацію мембрани. цАМФ брав участь у контролі розщеплення глікогену та глюконеогенезу, метаболізм триацигліцерину, секреція естрогенів клітинами яєчників, секреція глюкокортикоїдів, підвищення проникності клітин нирок до води.

Знімок екрана 2019-01-08 в 1.25.51 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{8}\). Цікаво, що арештини також можуть діяти, щоб ініціювати абсолютно інший тип сигнального каскаду від рецептора 7-ТМ. Тут активується фактор транскрипції Jun.