12.8: Динаміка цитоскелетного апарату

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3702

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

У ранньому розвитку тварин спостерігається величезна кількість клітинної перебудови та міграції, оскільки приблизно сферична пляма клітин, яка називається бластулою, починає диференціюватися і утворювати клітини та тканини зі спеціалізованими функціями. Цим клітинам потрібно рухатися від точки народження до можливих положень у повністю розвиненої тварини. Деякі клітини, як і нейрони, мають додатковий тип рухливості клітин - вони подовжують довгі відростки (аксони) з тіла клітини до своєї мети іннервації. Як при розширенні невриту, так і при всій рухливості клітин клітці потрібно перемістити спочатку свої точки прикріплення, а потім основну частину клітини з однієї точки в іншу. Це робиться поступово, і використовує цитоскелет, щоб зробити процес більш ефективним. Основними елементами рухливості клітин є зміна точки прямої адгезії, очищення внутрішнього простору шляхом перестановки актинових мікрофіламентів, що працюють на міозині, і подальше заповнення цього простору мікротрубочками.

Щоб сила передавалася, мембрана повинна бути прикріплена до цитоскелету. Насправді сигналізація від рецепторів в мембрані іноді може безпосередньо викликати перебудови або рухи цитоскелета через адаптерні білки-адаптери, які з'єднують актин (або інші цитоскелетні елементи) з трансмембранними білками, такими як рецептори інтегрину. Однією з найбільш ранніх експериментальних систем для дослідження взаємодії цитоскелет-мембрани був еритроцит (еритроцити).

Знімок екрана 2019-01-07 в 7.39.46 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{15}\). Мембранні до мікрофіламентних зв'язків комплексів в еритроцитах включають спектрин.

На ілюстраціях вище (рис.\(\PageIndex{15}\)) показані деякі взаємодії великої актинової мікрофіламентної мережі з трансмембранними білками. Анкирин і спектрин є важливими білками зв'язку між трансмембранними білками і мікрофіламентами. Ця ідея побудови білкового комплексу навколо цитоплазматичної сторони трансмембранного білка є повсюдною, і білки риштування (зв'язування) використовуються не тільки для з'єднання позаклітинного субстрату (через трансмембранний білок) з цитоскелетом, але і для фізичного з'єднання сигнальних молекул і, таким чином, збільшити швидкість і ефективність передачі сигналу.

Додаткові білки до дітейниток і мікротрубочок були коротко згадані раніше. Серед інших функцій вони можуть контролювати полімеризацію та деполімеризацію, формувати пучки, влаштовувати мережі та мостити між різними цитоскелетними мережами. Для актину первинними білками контролю полімеризації є профілін, який сприяє полімеризації і тимозин β ₄, який секвестери g-актин. Мінус закінчується закупоркою білків Arp 2/3 комплексу і тропомодуліну, а плюс до кінця закупорюють білки CapZ, Северин і гельзолін можуть стабілізувати кінці f-актину. Нарешті, кофілін може посилювати деполімеризацію з (-) кінця.

Профілін має два види діяльності, які сприяють полімеризації. По-перше, це фактор обміну нуклеотидів, який видаляє АТФ, пов'язаний з g-актином, і замінює його АДФ. Це звучить неінтуїтивно, але продовжуйте читати до наступного абзацу. По-друге, при зв'язуванні з g-актином він збільшує швидкість приєднання до актинових мікрофіламентів. Це робиться шляхом прив'язки до кінця навпроти місця зв'язування АТФ, залишаючи цю ділянку та ту сторону відкритими для зв'язування як АТФ, так і (+) кінця мікронитки. Профілін можна знайти як в цитоплазмі в цілому, так і пов'язаний з фосфоліпідами (PIP ₂) і мембранними білками, для контролю таких процесів, як ремоделювання передньої кромки цитоскелетних структур f-актину.

Тимозин β ₄ регулює збірку мікрониток, контролюючи наявний пул g-актину. Ми вже заявляли, що більші концентрації g-актину можуть збільшити швидкість полімеризації. Однак через високодинамічну природу цитоскелета актину часові обмеження деградації та виробництва нового актину запобігли б необхідному контролю швидкої реакції. Тому оптимальним механізмом є підтримка великого пулу мономерів g-актину, але регулювати його доступність шляхом зв'язування його з секвестрирующим білком - тимозином β ₄. Тимозин β ₄ має 50x вищу спорідненість до G-актин-АТФ, ніж для G-актин-ADP, тому тут профілін повертається на картину. Профілін обмінює АТФ комплексу Tβ ₄ -G-актин-АТФ на АДФ. Результатом є те, що Tβ ₄ вивільняє G-actin-ADP, дозволяючи йому входити в загальний басейн для нарощування ниток.

Підвищена деполімеризація і уповільнення або припинення полімеризації можуть поступово руйнувати f-актинові структури, але що робити, якщо виникає необхідність швидкого руйнування? Два з раніше згаданих білків, гельзолін і северин, мають альтернативний режим дії, який може розділити актинові мікрофіламенти в будь-якій точці шляхом зв'язування поряд з актинової ниткою і змінюючи конформацію субодиниці, з якою вона пов'язана. Конформаційна зміна змушує взаємодію актин-актин розриватися, а гельзолін або северін потім залишається на місці як (+) кінцевий білок.

Гельзолін інгібується фосфоліпідним PIP ₂. Фосфоліпаза С, яка розщеплює PIP ₂, також може підвищувати цитозольний Са ²⁺, який є активатором гельзоліну. Таким чином, можна швидко регулювати активність гельзоліну за допомогою ПЛК сигналізації.

Що стосується мікротрубочок, через динамічну нестабільність, можна подумати, що фермент, що розділяє не потрібен, але насправді спастин і катанін - це білки, що розділяють мікротрубочки, знайдені в різних типах клітин, особливо нейрони. Існує також Tβ _{4-подібний} білок для тубуліну: Op18, або статмін, який зв'язується з димерами тубуліну (не мономерами), діючи для секвестрації їх і зниження робочої концентрації. Він регулюється фосфорилюванням (що відключає його зв'язування тубулінів).

Мутації в спастині пов'язані з 40% тих спастичних параплегій, що відрізняються виродженням дуже довгих аксонів. Виявляється, що розривна здатність спастину потрібна для ремоделювання цитоскелета у відповідь на пошкодження нейронів.

Мікротрубочки-асоційовані білки MAP1, MAP2 та tau (t) працюють для сприяння збірці мікротрубочок, а також інших функцій. MAP1 є найбільш поширеним з трьох, при цьому тау знаходиться в основному в нейрони, а MAP2 ще більше обмежується нейрональними дендритами. Ці та деякі інші MAPs також діють на стабілізацію мікротрубочок проти катастрофи, зв'язуючись поряд з мікротрубочкою та посилюючи взаємодії тубулін-тубулін.

Тау має складну біомедичну історію. Його нормальна функція зрозуміла - складання, стабілізація і зв'язування мікротрубочок. Однак він також зустрічається в гіперфосфорильованих нейрофібрилярних клубах, які пов'язані з хворобою Альцгеймера. Причина хвороби Альцгеймера ще не відома, тому досі незрозуміло, чи грають клубки тау-білка головну роль у будь-якому з симптомів.

Нарешті, стосовно мікрофіламентних та мікротрубочок допоміжних білків існують компонувальники. Деякі з вищезгаданих MAPs можуть зшивати мікротрубочки або в паралельні, або сітчасті масиви, як і деякі кінезіни та диніни, хоча вони умовно вважаються руховими білками. На стороні мікрофіламенту є багато відомих білків, які зшивають f-актин, багато з яких знаходяться в суперсімействі домену гомології кальпоніну, включаючи фімбрин, α-актинін, β-спектрин, дистрофін та філамін. Хоча всі вони можуть зв'язуватися з актином, форма білка диктує різні типи взаємодії: наприклад, фімбрин переважно пучки f-актину паралельно утворюють пучки, тоді як філамін зводить актинові нитки разом перпендикулярно утворювати сітчасті мережі.

Синдром ФГ - це генетично пов'язане захворювання, що характеризується розумовою відсталістю, збільшеною головою, вродженою гіпотонією, недоробленим заднім проходом та частковим агенезом мозолистого тіла. Він був пов'язаний з мутаціями в декількох генах Х-хромосом, включаючи філамін А (FLNA, FLN1, розташований Xq28).

Мутації дистрофіну, який є основним м'язовим білком суперродини CD-домену, можуть призвести до м'язової дистрофії Дюшенна або пов'язаної, але менш важкої м'язової дистрофії Беккера. Найбільш відмінною рисою є прогресуюча проксимальна м'язова дегенерація і псевдогіпертрофія литкових м'язів. Початок ММД зазвичай розпізнається до 3 років і є летальним до 20 років. Однак симптоми БМД можуть не проявлятися до 20-х років, з великою ймовірністю довгострокового виживання. Хоча це в першу чергу хвороба, що витрачає м'язи, дистрофін присутній в інших типах клітин, включаючи нейрони, що може пояснити зв'язок з легкою розумовою відсталістю у деяких пацієнтів з МДД. Як і FLNA, ген дистрофіну також розташований на Х-хромосомі (Xp21.2).