7.7: Теломери

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3486

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Якщо існує механізм розпізнавання пухких кінців ДНК, як щодо кінців кожної еукаріотичної хромосоми? Вони лінійні хромосоми, тому у них є кінці, правда? Що заважає двостороннім репараційним системам неправильно розпізнати їх усіх як зламану ДНК і об'єднати всі хромосоми разом? Цікаво, що відповідь на це питання тісно пов'язаний з відповіддю на проблему кінцевої реплікації, про яку дуже коротко натякалося в нашому описі реплікації.

Проблема кінцевої реплікації - це та, яка зачіпає всі лінійні хромосоми. Це зводиться до одного простого факту: ґрунтовка РНК потрібна для початку будь-якої реплікації ДНК. Отже, на 5-футовому кінці кожної пасма знаходиться праймер РНК (малюнок\(\PageIndex{24}\) жовтим кольором), який видаляється процесом виправлення помилок. Таким чином, з кожним раундом реплікації інформація втрачається з 5' кінця кожного нитка кожної хромосоми.

Знімок екрана 2018-12-24 в 3.57,14 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{24}\). Проблема кінцевої реплікації.

Зрештою, важливі гени втрачаються, і клітина загине; швидше за все, багато клітинних функцій будуть порушені задовго до того, як це станеться. Рішення проблеми кінцевої реплікації може розглядатися більше як лікування симптомів, ніж лікування, використовувати аналогію з медициною. Коротше кажучи, на дуже ранніх етапах життя організму на кінці ДНК додається багато некодуючої ДНК, так що, коли клітина і її потомство продовжують розмножуватися, нуклеотиди не впливають на жодні функціональні гени. Цей процес каталізується ферментом теломеразою.

Теломераза - це великий голофермент, який діє як зворотна транскриптаза, читаючи автономний шаблон РНК, щоб додати послідовність теломер до 3' кінців лінійних хромосом. Зверніть увагу, що це не додає до 5-ти кінців - як згадувалося вище, нічого не потрібно робити з 5' кінцями безпосередньо. Однак, поки теломерази активні, кінці 3' можуть бути розширені, і, таким чином, коли 5-футовий кінцевий праймер видаляється, послідовність, втрачена (назавжди) з цього нитка ДНК, є лише теломерним повторенням, а не чимось більш корисним. Повтори добре зберігаються у еукаріотів і майже повністю зберігаються серед видів ссавців (показано на малюнку\(\PageIndex{25}\)).

Знімок екрана 2018-12-24 в 3.57,26 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{25}\). Теломерази - це зворотні транскриптази, які генерують повторення ДНК із вбудованого шаблону РНК.

У метазоанах активність теломерази висока на ембріональних стадіях життя, але практично не існує у дорослих, за винятком типів клітин, які повинні постійно проліферувати (наприклад, клітини крові та епітелію). Активність теломерази в першу чергу регулюється експресією гена ТЕРТ (теломерази зворотної транскриптази), хоча побудова повної теломерази також вимагає експресії гена ТЕРК (РНК теломерази, також скорочено TR), і дискерину. Грубо кажучи, кількість теломерних повторів, які поміщаються на хромосому в ранньому розвитку, визначає кількість реплікацій ДНК і клітинних поділів, які клітина може зазнати перед тим, як піддатися апоптозу (запрограмованої загибелі клітин). Експерименти над клітинами в культурі демонструють сильну кореляцію між довжиною теломер і тривалістю життя, і відомо, що клітини, взяті у людей з хворобою передчасного старіння, прогерії, мають відносно короткі теломери.

І навпаки, ракові клітини практично повсюдно мають нерегульовану експресію теломерази. З огляду на, що визначальною характеристикою ракових клітин є здатність швидко і нескінченно швидко розмножуватися, повернення теломерази назад на це, не дивно, важливий аспект канцерогенезу. Тому це мішень для протиракових методів лікування; однак на сьогоднішній день жодна терапія, орієнтована на теломеразу, не виявилася ефективною.

Тепер, коли ми знаємо про теломери, питання, яке розпочало цей розділ, стає ще більш проблематичним: з цими повторюваними звисами послідовності, як хромосомам перешкоджають з'єднанню впритул за допомогою двониткового ремонтно-подібного процесу? Частково завдяки своїм повторюваним послідовностям теломери здатні утворювати торцеві кришки і захищати хромосомні кінці. Теломери захищають кінці кожної хромосоми шляхом зв'язування з захисними білками і формуванням складних структур. Теломерні кінці зв'язують білки (ТЕБП) зв'язуються з нависаючим кінцем теломера 3'. Інші укупорочні білки, такі як ссавці TRF1 і TRF2 (теломери повторюють фактори зв'язування) не тільки пов'язують теломер, але допомагають організувати його у великі петлеві структури, відомі як Т-петлі (рис.\(\PageIndex{26}\)).

Знімок екрана 2018-12-24 в 3.57.38 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{26}\). Теломери утворюють захисні Т-петлеві структури на кінцях лінійних хромосом.

Нарешті, кінці Т-петлі додатково стабілізуються утворенням G-квартетов (рис.\(\PageIndex{27}\)). G-квартети - це циклічні тетрамери, які можуть утворюватися послідовно з чотирма послідовними залишками гуаніну, які водень зв'язуються один з одним, щоб зробити пов'язану квадратну форму, стабілізовану іоном металу в центрі. Крім того, у таких випадках, як теломер, в яких такі послідовності повторюються, G-квартети можуть складати і асоціювати тривимірно, підвищуючи їх стійкість.

Знімок екрана 2018-12-24 в 3.57.46 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{27}\). G-квартети утворюються водневим зв'язком четвереньків послідовних залишків гуаніна, стабілізованих іоном металу (зеленим), і можуть утворювати тривимірні стеки за рахунок теломерних повторів. Вироблено з даних Protein DataBank даних T. Splettstoesser.