6.4: Глюконеогенез

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3585

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Розглянувши початкову анаболічну реакцію життя - фіксацію вуглецю фотосинтезом, ми тепер звернемо увагу на використання менших метаболітів для отримання глюкози та інших цукрів і вуглеводів. Глюкоза є найважливішим паливом для більшості організмів і єдиним паливом для деяких типів клітин, таких як нейрони мозку. Потенційні будівельні блоки глюкози включають багато продуктів і проміжних продуктів гліколізу і циклу TCA, а також більшість амінокислот. Ключовою реакцією є перетворення будь-якого з цих сполук в оксалоактетат перед використанням їх для отримання глюкози. У тварин амінокислоти лейцин та ізолейцин, а також будь-які жирні кислоти не можуть бути використані для побудови глюкози, оскільки вони перетворюються спочатку в ацетил-КоА, і тварини не мають шляху для перетворення ацетил-КоА в оксалоацетат. Рослини, з іншого боку, можуть підштовхнути ацетил-КоА до оксалоацетату через гліоксилатний цикл, про який незабаром буде обговорено.

Процес глюконеогенезу багато в чому є простою протилежністю гліколізу, тому не дивно, що деякі ферменти, що використовуються при гліколізі, такі ж, що використовуються для глюконеогенезу. Однак є кілька винятків. Вони виникли (і, ймовірно, еволюціонували) з двох основних причин -

термодинаміка реакції непомірна, а
необхідність самостійного контролю катаболічних і анаболічних процесів.

Оскільки існує ця паралель, ми спочатку вивчимо глюконеогенез, починаючи з одного з основних продуктів гліколізу - пірувату. Піруват може бути перетворений в оксалоацетат піруваткарбоксилазою, в реакції, що вимагає гідролізу АТФ. Потім оксалоацетат перетворюється на фосфоенолпіруват (PEP) за допомогою ПЕП-карбоксикінази, яка також використовує гідроліз нуклеотидного трифосфату для енергії, хоча цього разу це GTP.

Цікаво, що ПЕП-карбоксикіназа (PEPCK) нерегульована на рівні білка. Відомих активаторів або інгібіторів його активності немає. Єдина регуляція PEPCK виявляється на рівні транскрипції: глюкагон може стимулювати її (як і глюкокортикоїди та гормон щитовидної залози), тоді як інсулін може інгібувати його. Однак інші глюконеогенні ферменти мають прямі активатори та інгібітори. Вони є аллостеричними модуляторами, що зв'язуються подалі від, але впливають на форму та ефективність місця зв'язування субстрату. При дослідженні регуляції цих ферментів виділяється один важливий регулятор, оскільки він не є метаболітом ні гліколізу, ні глюконеогенезу. Фруктоза-2,6-бісфосфат (F2,6P) є активатором фосфофруктокінази, і інгібітором фруктози біс-фосфатази. Рівні F2,6P контролюються фруктозою біс-фосфатази-2 і фосфофруктокінази-2, які самі контролюються рівнями фруктози-6-фосфату, а також через каскад сигналізації, керований гормонами, показаний на малюнку на наступній сторінці.

Як показано в зведенні/порівнянні (рис.\(\PageIndex{8}\)), від утворення ПЕП до утворення фруктози-1,6-бісфосфату ферменти, що використовуються в глюконеогенезі, - це точно такі ж ферменти, які використовуються при гліколізі. Це працює, оскільки зміна вільної енергії в цих реакціях відносно невелика. Однак при дефосфорилировании фруктози-1,6-бісфосфату до фруктозо-6-фосфату, а згодом і при дефосфорилировании глюкозо-6-фосфату до глюкози відбувається велика зміна вільної енергії, яка працює проти глюконеогенних реакцій. Таким чином, ферменти, які керують цими реакціями, відрізняються від ферментів, які керують зворотними реакціями при гліколізі (тобто гексокіназа, фосфофруктокіназа). Ці дві гідролітичні реакції каталізуються фруктозою біс-фосфатазою і глюкозо-6-фосфатазою відповідно. Повний розворот гліколізу у тварин обмежується, однак, печінкою і нирками, так як вони є єдиними тканинами, які експресують глюкозо-6-фосфатазу. Інші тканини використовують різні механізми генерації глюкози (наприклад, глікогеноліз).

Знімок екрана 2018-12-23 в 7.03.46 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{8}\). Глюконеогенез (показаний зеленими стрілками) поділяє деякі, але не всі ферменти зі зворотним процесом, гліколізом (чорні стрілки).

Цикл гліоксилату забезпечує механізм для рослин для перетворення ацетил-КоА в оксалоацетат, а отже, сприяють глюконеогенезу. Це дозволяє їм перетворювати жирні кислоти і гідрофобні амінокислоти лейцин і ізолейцин в глюкозу, коли це необхідно. Здатність робити це походить від специфічної для рослини органели, яка називається гліоксисомою, а також від деяких мітохондріальних ферментів. Гліоксисомальна частина циклу складається з ve ступенів, з яких перші три сприяють перетворенню, тоді як останні два етапи регенерують гліоксисомальний оксалоацетат (рис.\(\PageIndex{9}\)).

Знімок екрана 2018-12-23 о 7.06.22 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{9}\). Цикл гліоксилатів.

Після того, як макромолекули були розщеплені до ацетил-КоА, вони потрапляють в гліоксисому і поєднуються з оксалоацетатом, щоб отримати цитрат. Це каталізується цитрат-синтазою так само, як і в мітохондріальному циклі TCA. Наступна реакція також використовує знайомий фермент: аконітаза каталізує перетворення цитрату в ізоцитрат. Однак аконітаза є цитозольним ферментом, тому цитрат транспортується з гліоксисоми, а потім ізоцитрат транспортується назад.
У цей момент гліоксисомаль-специфічний фермент, ізоцитрат-ліаза, гідролізує ізоцитрат з отриманням сукцинату та гліоксилата. Сукцинат транспортується в мітохондріон, де ферменти циклу ТСА перетворюють його в фумарат, а потім малат, який транспортується в цитозол. У цитозолі малат перетворюється в оксалоактетат через малатдегідрогеназу, і глюконеогенез може протікати.
На гліоксилат діє інший гліоксисомальний фермент, малатсинтаза, який додає його до ацетил-КоА з утворенням малату.
Завершальним етапом гліоксисомальної частини гліоксилатного циклу є окислення малату до оксалоацетату гліоксисомальної малатдегідрогеназою.

Отже, підсумовуючи, пул оксалоацетату всередині гліоксисоми використовується і регенерується всередині гліоксисоми. Ацетил-КоА перетворюється в сукцинат всередині гліоксисоми, але потім переходить в мітохондріон для перетворення в малат, і, нарешті, цитозол для перетворення в окремий пул оксалоацетату, який потім використовується в глюконеогенезі.