5.8:5.8 Розпад жирних кислот

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3470

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Гормон-чутлива ліпаза в жировій тканині гідролізує накопичений жир в цих клітині в гліцерин і жирні кислоти. Гліцерин може увійти в гліколітичний цикл шляхом перетворення в дигідроксиацетон фосфат (двоетапне перетворення з використанням гліцеринкінази і гліцерин-3-фосфатдегідрогенази). Жирні кислоти виділяються з жирових клітин в кров, де вони зв'язуються з білком-носієм, альбуміном. Потім цей комплекс може бути занесений всередину інших клітин шляхом ендоцитозу, де вони можуть бути розщеплені як джерело енергії.

Розпад жирних кислот відбувається шляхом β-окислення всередині мітохондріального матриксу (рис.\(\PageIndex{14}\)).

Знімок екрана 2018-12-23 в 1.58.33 PM.png — Рис\(\PageIndex{14}\). б окислення жирних кислот відбувається в мітохондріальному матриксі.

Оскільки внутрішня мембрана мітохондрій непроникна для довголанцюгових вільних жирних кислот, вони спочатку повинні бути активовані до жирного ацил-КоА і пов'язані з карнітином - похідним амінокислоти, синтезованої з метіоніну і лізину (див. Рис.\(\PageIndex{15}\)). Перший крок виконується одним із сімейства ферментів, відомих як ацил-КоА-синтетази або тіокінази, і вимагає гідролізу коензиму А та АТФ. Ці реакції відбуваються або на ци-топлазматичної поверхні зовнішньої мембрани мітохондрій, або ендоплазматичному ретикулумі, куди вбудовані синтетази ацил-КоА. У другій реакції карнітинпальмітоіл- трансфераза I на зовнішній стороні внутрішньої мітохондріальної мембрани пов'язує ацильний ланцюг з карнітином, виділяючи КоА. Ацил-карнітин транспортується в мітохондріальний матрикс, де карнітин пальмітоїлтрансфераза II вивільняє жирний ацильний ланцюг з карнітину і знову приєднує його до молекули CoA.

Знімок екрана 2018-12-23 в 1.58.41 PM.png — Малюнок\(\PageIndex{15}\). Розщеплення жирних кислот карнітин-пальмітоїлтрансферазами.

Синдроми дефіциту карнітину можуть виникати, коли є або дисфункціональна мутація карнітин-пальмітоїлтрансферази, або важкий дефіцит внутрішньоклітинного карнітину. Оскільки більша частина карнітину в організмі знаходиться в серцевому і добровільному м'язі, звичайними симптомами є м'язова слабкість і серцеві аритмії, а також гіпокетоз. У новонароджених аритмії можуть призвести до летального результату. Добавка карнітину - це успішне лікування системного дефіциту карнітину через низьке споживання карнітину або дефекти транспортера карнітину, вбудованого в клітинні мембрани. Однак якщо дефект знаходиться в пальмітоілтрансферазі, доповнення буде невдалим.

Карнітин широко продається як харчова добавка для збільшення втрати ваги шляхом підвищення катаболізму жиру. Основна ідея очевидна: карнітин потрібен для довголанцюгового розпаду жирних кислот, тому більше карнітину = більше жиру спалюється. Однак це справедливо лише в тому випадку, якщо рівень карнітину нижче рівня насичення пальмітоїлтрансфераз. Оскільки 75% карнітину в організмі повинні надходити всередину (синтезується лише 25%), це легка можливість, залежно від дієти. В даний час біомедична спільнота не досягла консенсусу щодо ефективності добавок карнітину щодо окислення жирних кислот у осіб, достатніх для карнітину.

У мітохондріальній матриці β-окислення відбувається в чотири етапи, щоб отримати ланцюг ацил-КоА, який скорочується на два вуглеці, і ацетил-КоА, який потім може увійти в TCA. β відноситься до другого найближчого вуглецю до того, що приєднаний до CoA. Зв'язок, який буде розірваний, - це зв'язок між α і β вуглецями. Таким чином, всі парні, повністю насичені жирні кислоти можуть бути повністю окислені. Наявність подвійних зв'язків в ненасичених жирних кислотах вносить ускладнення в цей процес, які необхідно вирішити за допомогою додаткових ферментів, які або переміщують подвійний зв'язок, або видаляють її.

Більшість тварин і рослин генерують парні жирні кислоти; однак деякі морські тварини (наприклад, корюшка, кефаль), а деякі рослини і бактерії також синтезують непарні жирні кислоти. Ті самі ферменти, відповідальні за β окислення парних жирних кислот, також можуть обробляти непарні жирні кислоти, за винятком того, що остаточна деградація дає пропіоніл-КоА замість ацетил-КоА.

Пропіоніл-КоА перетворюється в сукциніл-КоА через ряд трьох ферментів: пропіоніл-КоА-карбоксилази, метилмалоніл-КоА рацемази та метилмалоніл-КоА-мутази. Сукциніл-КоА теоретично може увійти в цикл TCA, але нагадайте, що сукциніл-КоА просто переробляється і ніколи насправді не споживається циклом TCA. Таким чином, для того, щоб сукциніл-КоА сприяв енергетичним потребам клітини, він спочатку повинен бути перетворений в малат (етапи 6-8 циклу TCA), який потім перетворюється в піруват яблучним ферментом, також відомим як декарбоксилююча малатдегідрогеназа. Піруват потім може надходити і споживатися за циклом TCA.

Вітамін B ₁₂, або 5'-дезоксиаденозилкобаламін, є коферментним компонентом метилмалоніл-КоА-мутази, але він не виробляється ні рослинами, ні тваринами. Його роблять лише певні бактерії, деякі з яких мешкають в кишкових трактах травоїдних тварин. Таким чином, травоїдні тварини поглинають B ₁₂ для їх використання, а м'ясоїдні отримують свій B ₁₂ від поїдання травоїдних тварин. Дефекти метилмалоніл-КоА-мутази або важкий дефіцит вітаміну В ₁₂ (найчастіше у вегетаріанців) можуть призвести до метималонілацидурії/ацидемії, що може призвести до летального результату у нелікованих дітей через ацидоз. Однак, залежно від причини, його можна лікувати високими дозами B ₁₂ та/або уникаючи харчових непарних жирів та білків, багатих ізолейцином, лейцином або метіоніном, які також катаболізують до пропіоніл-КоА. Перніціозна анемія, при якій зазвичай пацієнти похилого віку мають дуже низький рівень еритроцитів і гемоглобіну, а також нейродегенерація, також пов'язана з B ₁₂. Однак, як правило, це пов'язано не з авітамінозом, а скоріше з недостатньою секрецією внутрішнього фактора, який зв'язує B ₁₂ у шлунку, а потім потрапляє в клітини кишечника за допомогою рецепторно-опосередкованого ендоцитозу.

Крім окислення в мітохондріях, жирні кислоти також піддаються β-окисленню в пероксисомах. Однак, як правило, окислення в пероксисомах обмежене, і мета полягає в тому, щоб скоротити довгі жирні кислоти при підготовці до остаточної деградації в мітохондріях.

На додаток до більш поширених одноланцюгових жирних кислот, клітини також зіткнуться з розгалуженими жирними кислотами, які блокують β-окислення - це алкільна група на β вуглецю. У цих випадках, наприклад, фітанова кислота, окислення необхідне для отримання проміжного продукту з алкільною групою на вуглеці. Потім слід β-окислення до завершення.

Нарешті (щодо катаболізму жирних кислот), слід зазначити, що особливо в печінці значна частина ацетил-КоА, що утворюється окисленням жирних кислот, не потрапляє в цикл TCA. Замість цього він перетворюється в ацетоацетат або D-β-гідроксибутират, які поряд з ацетоном відомі, дещо химерно, як кетонові тіла. Ці молекули розчинні у воді і транспортуються через кров як джерела енергії для різних тканин, навіть включаючи мозок, який зазвичай використовує глюкозу лише як паливо, оскільки жирні кислоти не можуть пройти через гематоенцефалічний бар'єр. Однак кетонові тіла можуть проникати і використовуються клітинами мозку в умовах голодування.

Кетоацидоз - це стан, при якому кетонові тіла виробляються набагато швидше, ніж вони використовуються. Це призводить до накопичення молекул в крові, що знижує рН, оскільки молекули кислі. Легка діагностика кетоацидозу - солодкий кілька фруктовий запах (ацетону) на вдиху. Цей стан може бути ознакою діабету, але також може виникнути, коли людина споживає дієту з високим вмістом жиру/низьким вмістом вуглеводів. Коли метаболізм організму не використовує глюкозу/вуглеводи в якості основного джерела їжі з будь-якої причини, жир використовується замість цього, збільшуючи виробництво кетонових тіл. Якщо не лікувати, важкий кетоацидоз може призвести до пошкодження клітин у міру закислення крові та компенсації посиленим видихом вуглекислого газу та призвести до дихальної недостатності у сприйнятливих осіб.