Skip to main content
LibreTexts - Ukrayinska

8.15: Хвороби згортання і неправильної складки

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    2725

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

    Якщо функціональний білок знаходиться в своєму рідному (або природному) стані, нефункціональний неправильно згорнутий білок, як кажуть, денатурований. Для розгортання або денатурації багатьох білків не потрібно багато збурень. Насправді в нормальних умовах білки часто стають частково денатурованими спонтанно, в нормі вони або перегортаються (часто за допомогою білків шаперону), або деградуються (за рахунок дії протеосом і протеаз). Ряд захворювань, однак, виникає через неправильне згортання білка.

    Куру був одним з перших із цих захворювань, які були виявлені неправильно згортання білка. Починаючи з 1950-х років, D. Карлтон Гадюсек (1923—2008) 249 вивчав неврологічний розлад, поширений серед людей Fore Нової Гвінеї. Симптоми куру, що означає «тремтіння від страху», схожі на симптоми скребка, хвороби овець та варіанту хвороби Крейцфельда-Якоба (VCJD) у людини. Серед людей Фор куру був пов'язаний з ритуальним поїданням мертвих. Оскільки ця практика закінчилася, хвороба зникла. Причиною куру, скребка та vCJD, як видається, є наявність аномальної форми нормального білка, відомого як пріон (згаданий вище). Ми можемо думати про пріони як про тип анти-шаперону. Ідею протеїнів як інфекційних агентів відстоював Стен Прусінер (нар. 1942), який був удостоєний Нобелівської премії з медицини в 1997 році 250.

    Білок, відповідальний за куру та скребки, відомий як PRPC. Зазвичай він існує в значній мірі α-спіральної формі. Існує друга, аномальна форма білка, PrPSC для скребка; структура якого містить високий рівень β-аркуша. Два поліпептиди мають однакову первинну послідовність. PrPSc діє для каталізації трансформації PrPC в PrPSc. Після початку ця реакція призводить до ланцюгової реакції і накопичення PrPSC. У міру накопичення PrPSC збирається в паличкоподібні агрегати, які, як видається, пошкоджують клітини. Коли цей процес відбувається всередині клітин центральної нервової системи, це призводить до загибелі та дисфункції нейрональних клітин, а також до важких неврологічних дефектів. Природного захисту немає, так як відповідальний білок є нормальним білком.

    Передача хвороб: Коли Фер з'їв мізки своїх улюблених предків, вони ненавмисно ввели в своє тіло білок PrPSC. Генетичні дослідження показують, що ранні люди розвивали стійкість до прионних захворювань, припускаючи, що канібалізм міг бути важливим виборчим фактором під час еволюції людини. Оскільки канібалізм сьогодні не дуже поширений, то як хто-небудь отримує подібні захворювання в сучасному світі? Зустрічаються рідкісні випадки ятрогенної передачі, тобто коли хвороба викликана помилковою медичною практикою, наприклад, через використання забруднених хірургічних інструментів або коли для трансплантації використовують хвору тканину.

    Але звідки люди взяли хворобу спочатку? Оскільки захворювання викликано утворенням PrPSC, будь-яка подія, яка призводить до утворення PrPSC, може стати причиною захворювання. У нормі формування PrPSC з PRPC відбувається дуже рідко. У всіх нас є PRPC, але дуже мало хто з нас спонтанно розвиває куру-подібні симптоми. Однак існують мутації в гені, який кодує PRPC, що значно підвищує частоту перетворення PRPC → PrPSc. Такі мутації можуть передаватися у спадок (генетичні) або виникати протягом життя організму (спорадичні). Фатальна сімейна безсоння (FFI) 251 обумовлена успадкуванням мутації в гені PRNP, який кодує PRPC. Ця мутація замінює нормальну аспарагінову кислоту в положенні 178 білка PrPC аспарагіном. При поєднанні з другою мутацією в гені PRNP в положенні 129 мутація FFI призводить до хвороби Крейцфельда-Якова (CJD) 252. Якби один з'їсти мозок людини з FFI або CJD цілком може розвинути прионну хворобу.

    Так чому ж накопичуються агрегати PrPSC? Щоб розрізати пептидний зв'язок, протеаза (фермент, який розрізає пептидні зв'язки) повинен позиціонувати цільовий пептидний зв'язок в межах його каталітичного активного сайту. Якщо пептидні зв'язки цільового білка не вписуються в активну ділянку, їх неможливо розрізати. Завдяки своїй структурі агрегати PrPSC відрізняються високою стійкістю до протеолізу. Вони поступово накопичуються протягом багатьох років, що може пояснити пізній початок захворювань на основі PRP.

    Дописувачі та атрибуція