7.3: Бічне гальмування в структурі нервової системи

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3391

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Не всі клітини нервової системи можуть бути нейронами. Насправді в нашій власній центральній нервовій системі приблизно від половини до 3/4 клітин складають гліальні клітини ³. У дрозофіл нервові клітини-попередники (нейробласти) - це лише частина всіх клітин нейректодерми. Ці нейробласти виражають транскрипційні фактори транскрипції проневрального BHLH, включаючи складні гени Achaete-Scute. Комплекс Achaete-Scute (Ac-Sc) являє собою скупчення 4 генів BhLH, білкові продукти яких утворюють гомо- і гетеродимери для регулювання транскрипції генів нейронів. Клітини, що експресують Ac-Sc, відшаровуються від листа нейректодерми і в кінцевому підсумку дають початок нейронам ⁴. Перш ніж узагальнити механізм, подібний до моделі Тьюринга, для специфікації нейробластів, я спочатку хочу згадати, що формування нейробластів дрозофіли відрізняється одним дуже важливим способом від традиційної моделі Тьюринга - кожен нейробласт виникає ізольовано від інших нейробластів. Цей малюнок не над цілою тканиною, а натомість є супер локальним, відбувається лише над 6-7 клітинним скупченням, коли лише одна клітина стає нейроном (рис. 5) ⁵.

Малюнок 5: Сигналізація надріз/дельта в проневральних кластерах у дрозофіл. В одній клітині Дельта активується Achaete-Scute (AcSc). Дельта-білок є лігандом для Notch, і він активує сигналізацію Notch в клітині поруч з ним. У цій сусідній камері сигналізація Notch активує вираз волосатого/підсилювача розділеного (Hes), який пригнічує ACSc. Без AcSc Дельта не виражається. Таким чином, клітини поруч із клітиною, що експресують Дельту, не будуть виражати себе Delta.

Редаговану версію svg цього малюнка можна завантажити за адресою https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/37/

Після специфікації проневрального кластера випадкові коливання компонентів сигнального шляху Notch відбуваються до тих пір, поки одна клітина випадковим чином не виражає більш високі рівні Delta, ліганду Notch. Це активує сигналізацію Notch в сусідніх осередках. Активація сигнального шляху Notch викликає експресію гена Hes Enhancerof-Split, який є репресором комплексу AcSc. AcSc зазвичай збільшує експресію Delta, але в цих Notch позитивні клітини, де AcSc вимкнений рівень Дельта починають знижуватися. У сусідній позитивній комірці Delta немає сигналізації Notch для відключення ACSc (через відсутність Delta у всіх сусідніх комірках), а рівні Delta залишаються високими. Таким чином, одна клітина в проневральному кластері є Delta/ACSC позитивною, а сусідні клітини - Notch/Hes позитивними ⁶ (рис. 3). Ця система створює одну дельта-позитивну клітину в полі за допомогою бічного гальмування. У моделі Тьюринга Дельта була б місцевим активатором, а Notch - репресором. Delta активує власне вираження, не вимикаючи AcSc і активує Notch в сусідніх комірках. На відміну від моделі Тьюринга, Notch і Delta не потрібно розсіювати, щоб це працювало, замість цього сам сигнал поширюється сигналізацією клітинної клітини.

Градуйовані морфогени, реакція-дифузія та бічне гальмування - це всі способи генерації візерунків, які або повторюються (наприклад, плями та смуги), або поляризують тканину. Якщо ви коли-небудь були на пляжі або пройшли курс фізики, ви знаєте, що інший спосіб генерувати повторюваний візерунок - це генератор, який виводить хвильову функцію. Якщо ви не взяли фізику (або іржаві), найпростіший спосіб подумати про хвилі та осцилятори - уявити собі, що тримає мотузку, прив'язану до полюса. Коли ви рухаєте рукою вгору і вниз, ви виступаєте в ролі осцилятора, рухаючись з високого положення в низьке положення. Діапазон руху вашої руки визначає висоту хвилі. Ви можете змусити хвилі рухатися швидше (з більшою частотою), рухаючи рукою швидше. Швидкість генератора визначає швидкість, з якою рухаються хвилі. Якщо ваша рука рухається занадто повільно, хвиля швидко розпадається і ніколи не доходить до стіни.

Хвилі та осцилятори також зустрічаються в біологічних системах. Одним з таких є осцилятор сегментації у хребетних. У цьому випадку генна експресія генів Notch pathway виконує роль осцилятора. Запропоновано модель «годинника та хвильового фронту» для опису сегментарного малюнка у хребетних тварин. Сегментація мезодерми, що оточує нотохорду (соміти), відбувається спереду до задньої моди, при цьому соміти відходять від задньої зони несегментованої мезодерми. Коли нові соміти відходять, старі висуваються вперед, таким чином, що спочатку спочатку брунька передніх сомітів. «Сегментаційний годинник» є осцилятором в пресомической мезодермі на задній частині тварини. «Хвиля» експресії генів hes-класу подорожує через пресомітну мезодерму (PSM). Коли він досягає крайньої передньої точки пресомітної мезодерми, він затримується і тканини бруньки від ПСМ. Маркер, який повідомляє тканинам, коли вони знаходяться досить далеко спереду, є протилежними градієнтами ретиноєвої кислоти (РА) спереду та ФГФ у задній. Коли хвиля експресії hes досягає низького/середнього рівня кожної градієнтної молекули, це сигналізує тканині пройти сомітогенез (бутонізація сомітів) ^7.

У відео вище експресія генів Hes в PSM синім кольором, а у сомітів - червоним. Отже, питання, яке ви можете запитати зараз: «Як Він діє як осцилятор, але також подорожує хвилею?» Хвиля, яку ви бачите на відео вище, - це хвиля експресії генів. Самі клітини рухаються дуже мало. Уявіть собі стадіон, повний людей, які роблять «хвилю». Якщо хвиля займає 1 хвилину, щоб обійти стадіон, вона може бути запропонована скоординованою аудиторією, якщо кожна людина піднімає руки на 1 секунду кожну хвилину.

Самі люди не бігають по стадіону, скоріше вони «коливаються» між руками вгору і руками вниз. Аналогічно, в PSM кожна клітина коливається між Hes on і Hes off. Подібно до хвилі стадіону, клітини тестують своє місцеве середовище для координації з сусідніми клітинами. Коли хвиля прибуває на низьких рівнях FGF і більш високих рівнях РА, вона зупиняється, як хвиля, що б'є об стіну, і клітини з відповідними зразками вираження відходять від PSM як соміт (рис. 6).

Малюнок від Керрієра та Дейла, 2017 ⁹ опублікований під ліцензією CC BY 4.0

Як Він діє як осцилятор і як клітини координують один з одним? Ми не знаємо 100% відповіді на це, але є багато доказів того, що Hes є осцилятором, що є внутрішнім осцилятором, а шлях Notch (контролюючи експресію Hes) допомагає координувати сусідні клітини. Гени Hes є факторами транскрипції, а деякі гени Hes гальмують власну експресію. Коли рівень білка Hes досить високий, рівень транскрипції знижується. Ці Hes мРНК і білки також мають короткий період напіврозпаду, тому, коли рівень транскрипції знижується, вони не залишаються вниз надовго. У міру деградації мРНК та білків вивільняється репресія експресії Hes і знову робиться мРНК. Звичайно, це підвищує рівень білка Hes, який пригнічує експресію Hes. Таким чином, експресія Hes діє як осцилятор, якщо він підтримує принаймні низький рівень вираження і швидко деградує. У мишей деградація білка відбувається протягом 20 хвилин. Стабільні мутанти, які тривають 30 хвилин, приглушили коливальну поведінку, так само, як занадто повільно піднімати та опускати руку, коли роблять мотузкові хвилі ⁷. Коливання - це внутрішня властивість клітин, воно може виникати в культурі клітин після обробки сироваткою крові, але це коливання неузгоджено між клітинами - через кілька циклів, де всі клітини показують однакову періодичність коливань, вони починають втрачати координацію і коливатися на власній довжині хвилі ⁸9,.

Як ви можете бачити на відео вище, клітини презомітної мезодерми, як правило, мають такий же стан коливання Хеса, як і їхні сусіди. Це, ймовірно, координується через сигнальний шлях Notch. Як ми вже бачили, шлях Notch - це сигнальний шлях juxtacrine з клітинами поруч один з одним, що спілкуються через клітинно-мембранні рецептори. Після активації Notch піддається внутрішньомембранному розщепленню, і цитоплазматична половина подорожує до ядра, де випускає репресію на факторах транскрипції класу Su (H), щоб активувати експресію генів ефекторів, таких як гени Hes (волосий/підсилювач розщеплених генів також називається Her genes). Сигналізуючи один одному, клітини PSM можуть надавати позитивний зворотний зв'язок на своїх сусідів таким чином, що Notch-позитивні клітини індукують сигналізацію Notch в сусідніх комірках ¹⁰.