4.2: Сигналізація та обмеження долі: Клітинно-клітинний зв'язок - всередині клітини

Last updated
Save as PDF

Page ID: 3373

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Клітинно-клітинний зв'язок: Шляхи передачі сигналу

Шляхи трансдукції сигналів поєднують зовнішні сигнали до змін експресії генів всередині клітини. Тобто зовнішній сигнал запускає каскад біохімічних змін в клітці, що призводить до більш високої або меншої транскрипції набору генів. Менше десятка основних шляхів передачі сигналів зазвичай регулюють розвиток тварин ^5,6. Тут ми зупинимося на чотирьох з них, названих на честь їх рецептора або ліганду: Notch, Hedgehog (Hh), TGF-b (також називається Dpp або BMP) та Wnt (рис. 4). Ці шляхи передачі сигналів діють як перемикачі для мереж регулювання генів (розглянуто нижче), які вони включають за допомогою різних механізмів. Два основні фактори впливають на те, для яких типів візерунків та специфікацій добре підходить певний шлях передачі сигналу.

Малюнок 4: Основні сигнальні шляхи розвитку Аджни Рівери та Крістіни Ву. Редагований файл svg цього малюнка можна завантажити за адресою https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/20/

По-перше, як передається сигнал? Чи використовує він далекобійний ліганд (паракринна сигналізація), чи потрібен контакт клітина-клітина (juxtacrine signaling), або ліганд діє на ту саму клітинку, з якої він був виділений (аутокринна сигналізація)? Дальні паракринні шляхи, такі як TGF-b і Wnt, чудово утворюють градієнти через велику тканину і часто використовуються як ранні морфогени, що малюють осі тіла або кілька типів клітин по всій тканині. Короткі паракринні шляхи, як Hh, часто діють як морфогени в меншому масштабі - тонка настройка закономірностей регіоналізації. Інші фактори змінюють діапазон сигналізації цих лігандів, наприклад кількість виділеного ліганду, нейтралізація білками позаклітинного матриксу, кількість реагуючих клітин, а також експресують чи чуйні клітини інгібітори або коактиватори генів-мішеней ⁶. Juxtacrine сигнали, як і шлях Notch, включають асоціацію двох мембранно-зв'язаних рецепторів. У випадку з Notch, це, як правило, ліганд класу Delta/Serrate/Lag-12 (DSL) і гликозильований білок повної довжини Notch. Шляхи Notch часто використовується в рішеннях включення/вимкнення клітинної долі, як відомо, в бічному гальмуванні, де сигнал «увімкнено» в одній клітині викликає сигнал «вимкнено» у всіх навколишніх клітині.

Другим важливим фактором, що регулює корисність шляху передачі сигналу, є його регулювання. Більшість шляхів можуть певною мірою регулюватися їх генами-цільовими генами за допомогою негативних або позитивних відгуків. У негативних відгуках гени, що знаходяться нижче за течією, врешті-решт відвертають шлях. Наприклад, сигнальний шлях може збільшити транскрипцію інгібітора шляху. У позитивному відгуку вони нижчі цілі тримають шлях. Наприклад, сигнальний шлях може збільшити транскрипцію власного рецептора. Таким чином, негативний зворотний зв'язок хороший для просування перехідного одноразового сигналу, тоді як позитивний зворотний зв'язок перетворює перехідний сигнал в постійне рішення про клітинку-долю. Шляхи також можуть регулюватися один одним, і їх вихід може бути змінений місцевими факторами транскрипції, які можуть відрізнятися між типами клітин. Ця тема більш широко висвітлюється в трьох звичках високоефективних сигнальних шляхів. Бороло і Посакони.

Всередині клітини: Генні регуляторні мережі

На початку 2000-х років Ерік Девідсон та Ізабель Пітер написали серію статей, що пропонують філософську основу для розуміння генних регуляторних мереж (GRN). У 2011 році вони написали насіннєвий документ про еволюцію цих мереж. Вони визначили три основні типи основної генетичної взаємодії, які використовуються для визначення типів клітин:

ядра: це еволюційно негнучкі взаємодії, які визначають частину тіла.
батареї: Вони беруть участь у диференціації клітин або тканин і є більш гнучкими еволюційно, ніж ядра.
плагіни: це невеликі підсхеми, які звикають у багатьох різних контекстах розвитку ⁷.

Як мати ентузіастів Lego, я використовую комплекти Lego як аналогію, щоб зрозуміти це. Ядро було б спеціалізовані частини, які йдуть разом, як пара коліс і вісь. Вони задають певну функцію і негнучкі в своїй взаємодії - по одному колесу необхідно зачепити на кожну сторону осі, щоб воно стало корисним. «Акумулятор» більш гнучкий, але все ж зазвичай використовується для подібного набору цілей. Прикладом цього може бути буквальний акумулятор у комплекті Lego - він використовується для живлення руху, але гнучкий тим, що може живити багато типів конструкцій. Плагін схожий на стандартні цеглини, їх можна використовувати для побудови будь-яких кубоїдних об'єктів, які пропонує ваша уява. Однак для того, щоб зробити фантазійні конструкції, вам також потрібні ядра та батареї.

Як ми пов'язуємо ці типи взаємодій з ембріоном, що розвивається? Пітер і Девідсон уявляють розвиток тварин як чергування етапів малюнка та специфікації ⁷. Візерунок - це поділ вгору тіла або набору тканин на більш дрібні частини. Специфікація - це вибір долі для клітини або тканини, яка була нанесена малюнком. У цій концепції осі тіла та зародкові шари спочатку визначаються за допомогою генетичних мереж малюнка тіла. Далі уточнюється кожен відділ тіла: нейроектодерма, кишка, дуги глотки (в хордових), кровоносна система і т.д. потім відбувається ще один виток малюнка цих зазначених одиниць - кожна частина тіла тепер отримує малюнок по власних осях. Наприклад, кінчики пальців проти ліктя або передня проти задньої частини серця (рис. 5). ⁸

Малюнок 5: Візерунки та специфікація. Генні регуляторні мережі - це гени (і їх продукти), які взаємодіють один з одним. Візерунки GRN визначають осі, області та широкі типи тканин. Специфікація GRN беруть позиційну інформацію з шаблону та визначають типи клітин, тканин та органів. Редагований файл svg цього малюнка можна завантажити за адресою https://scholarlycommons.pacific.edu/open-images/21/