13.2: Хромосомні основи успадкованих порушень

Навички для розвитку

• Опишіть, як створюється каріограма
• Поясніть, як неразрушення призводить до порушень хромосомного числа
• Порівняйте розлади, викликані анеуплоїдією
• Опишіть, як виникають помилки в структурі хромосом через інверсії та транслокації

Спадкові розлади можуть виникнути, коли хромосоми поводяться аномально під час мейозу. Хромосомні порушення можна розділити на дві категорії: аномалії хромосомного числа і хромосомні структурні перебудови. Оскільки навіть невеликі сегменти хромосом можуть охоплювати багато генів, хромосомні розлади характерно драматичні і часто смертельні.

Ідентифікація хромосом

Виділення і мікроскопічне спостереження хромосом становить основу цитогенетики і є первинним методом, за допомогою якого клініцисти виявляють хромосомні аномалії у людини. Каріотип - це кількість і зовнішній вигляд хромосом, і включає їх довжину, смуговий візерунок та положення центромерів. Щоб отримати уявлення про каріотип людини, цитологи фотографують хромосоми, а потім вирізають і вставляють кожну хромосому в діаграму, або каріограму, також відому як ідеограма (рис.\(\PageIndex{1}\)).

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Цей каріотип відноситься до жіночої людини. Зверніть увагу, що гомологічні хромосоми мають однаковий розмір і мають однакові положення центромер та смуги. Чоловічий чоловік мав би пару хромосом XY замість показаної пари XX. (кредит: Андреас Блозер та ін.)

У даного виду хромосоми можна ідентифікувати за їх кількістю, розміром, положенням центромерів та схемою смуги. У людському каріотипі аутосоми або «хромосоми тіла» (всі нестатеві хромосоми), як правило, організовані в приблизному порядку розміру від найбільшого (хромосома 1) до найменшого (хромосома 22). X і Y хромосоми не є аутосомами. Однак хромосома 21 насправді коротша хромосоми 22. Це було виявлено після назви синдрому Дауна трисомією 21, що відображає, як це захворювання виникає внаслідок володіння однією додатковою хромосомою 21 (три загальних). Не бажаючи змінювати назву цього важливого захворювання, хромосома 21 зберегла свою нумерацію, незважаючи на опис найкоротшого набору хромосом. Хромосомні «руки», що виступають з будь-якого кінця центромера, можуть бути позначені як короткі або довгі, залежно від їх відносної довжини. Коротка рука скорочено p (для «petite»), тоді як довга рука скорочено q (оскільки вона слідує за «p» за алфавітом). Кожна рука додатково підрозділяється і позначається числом. Використовуючи цю систему іменування, місця розташування на хромосомах можна послідовно описати в науковій літературі.

Кар'єрний зв'язок: генетики використовують каріограми для виявлення хромосомних аберацій

Хоча Менделя називають «батьком сучасної генетики», він проводив свої експерименти ні з одним із інструментів, які генетики сьогодні регулярно використовують. Однією з таких потужних цитологічних методик є каріотипування, метод, при якому ознаки, що характеризуються хромосомними аномаліями, можуть бути ідентифіковані з однієї клітини. Щоб спостерігати каріотип людини, клітини людини (як лейкоцити) спочатку збирають із зразка крові або іншої тканини. У лабораторії ізольовані клітини стимулюються до початку активного ділення. Хімічна речовина під назвою колхіцин потім застосовується до клітин для затримки конденсованих хромосом у метафазі. Потім клітини набухають за допомогою гіпотонічного розчину, щоб хромосоми поширювалися один від одного. Нарешті, зразок зберігається в фіксаторі і наноситься на гірку.

Потім генетик забарвлює хромосоми одним з декількох барвників, щоб краще візуалізувати чіткі та відтворювані смуги кожної пари хромосом. Після фарбування хромосоми розглядають за допомогою яскраво-польової мікроскопії. Поширеним вибором плям є морилка Giemsa. Фарбування Giemsa призводить до приблизно 400-800 смуг (щільно згорнутої ДНК та конденсованих білків), розташованих уздовж усіх 23 пар хромосом; досвідчений генетик може визначити кожну смугу. Крім бандажних паттернів, хромосоми додатково ідентифікуються на основі розміру і розташування центромер. Для отримання класичного зображення каріотипу, в якому гомологічні пари хромосом вирівнюються в числовому порядку від найдовшого до найкоротшого, генетик отримує цифрове зображення, ідентифікує кожну хромосому і вручну впорядковує хромосоми за цією схемою (рис.\(\PageIndex{1}\)).

За своєю основною, каріограма може виявити генетичні відхилення, при яких у людини занадто багато або занадто мало хромосом на клітину. Прикладами цього є синдром Дауна, який ідентифікується третьою копією хромосоми 21, і синдром Тернера, який характеризується наявністю тільки однієї Х-хромосоми у жінок замість нормальних двох. Генетики також можуть виявити великі видалення або вставки ДНК. Наприклад, синдром Якобсена, який включає відмінні риси обличчя, а також дефекти серця та кровотечі - ідентифікується шляхом делеції на хромосомі 11. Нарешті, каріотип може точно визначити транслокації, які виникають, коли сегмент генетичного матеріалу розривається з однієї хромосоми і знову приєднується до іншої хромосоми або до іншої частини тієї ж хромосоми. Транслокації причетні до деяких видів раку, включаючи хронічний мієлолейкоз.

За життя Менделя спадкування було абстрактним поняттям, яке можна було зробити лише шляхом виконання хрестів та спостереження за рисами, вираженими потомством. Спостерігаючи каріограму, сьогоднішні генетики можуть фактично візуалізувати хромосомний склад людини, щоб підтвердити або передбачити генетичні відхилення у потомства ще до народження.

Порушення хромосомного числа

З усіх хромосомних порушень аномалії хромосомного числа найбільш очевидно ідентифікуються з каріограми. Порушення хромосомного числа включають дублювання або втрату цілих хромосом, а також зміни кількості повних наборів хромосом. Вони викликані нерадиз'юнкцією, яка виникає, коли пари гомологічних хромосом або сестринських хроматидів не можуть відокремлюватися під час мейозу. Невирівняний або неповний синапсис, або дисфункція веретеночного апарату, що полегшує міграцію хромосом, може спричинити нерадиз'юнкцію. Ризик виникнення неразрушення зростає з віком батьків.

Нондиз'юнкція може виникати під час мейозу I або II, з різними результатами (рис.\(\PageIndex{2}\)). Якщо гомологічні хромосоми не розділяються під час мейозу I, результатом є дві гамети, яким не вистачає цієї конкретної хромосоми, і дві гамети з двома копіями хромосоми. Якщо сестринські хроматиди не відокремлюються під час мейозу II, результатом є одна гамета, якій не вистачає цієї хромосоми, дві нормальні гамети з однією копією хромосоми та одна гамета з двома копіями хромосоми.

Мистецтво З'єднання

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Нондиз'юнкція виникає, коли гомологічні хромосоми або сестринські хроматиди не відокремлюються під час мейозу, що призводить до аномального хромосомного числа. Нерадиз'юнкція може виникати під час мейозу I або мейозу II.

Яке з наведених нижче тверджень про недиз'юнкцію вірно?

1. Нондиз'юнкція призводить лише до гамет з хромосомами n+1 або n-1.
2. Нондиз'юнкція, що виникає під час мейозу II, призводить до 50 відсотків нормальних гамет.
3. Нондиз'юнкція під час мейозу I призводить до 50 відсотків нормальних гамет.
4. Нондиз'юнкція завжди призводить до чотирьох різних видів гамет.

Аневплоїдія

Особа з відповідною кількістю хромосом для свого виду називається еуплоїдом; у людини еуплоїдія відповідає 22 парам аутосом і одній парі статевих хромосом. Індивід з похибкою хромосомного числа описується як анеуплоїд, термін, який включає моносомію (втрату однієї хромосоми) або трисомію (посилення сторонньої хромосоми). Моносомні людські зиготи, які не мають жодної копії аутосоми, незмінно не розвиваються до народження, оскільки їм не вистачає необхідних генів. Це підкреслює важливість «дозування генів» у людини. Більшість аутосомних трисомій також не розвиваються до народження; однак дублювання деяких менших хромосом (13, 15, 18, 21 або 22) можуть призвести до потомства, яке виживає від декількох тижнів до багатьох років. Трисомні особини страждають від іншого типу генетичного дисбалансу: перевищення дози генів. Особи з додатковою хромосомою можуть синтезувати велику кількість генних продуктів, кодованих цією хромосомою. Ця додаткова доза (150 відсотків) конкретних генів може призвести до ряду функціональних проблем і часто виключає розвиток. Найпоширенішою трисомією серед життєздатних пологів є хромосома 21, що відповідає синдрому Дауна. Особи з цим успадкованим розладом характеризуються низьким зростом і низькорослими цифрами, відмінностями обличчя, які включають широкий череп і великий язик, і значні затримки розвитку. Частота виникнення синдрому Дауна корелює з віком матері; жінки старшого віку частіше завагітніють плодами, що несуть генотип трисомії 21 (рис.\(\PageIndex{3}\)).

Малюнок\(\PageIndex{3}\): Частота народження плода з трисомією 21 різко зростає з віком матері.

Посилання на навчання

Візуалізуйте додавання хромосоми, яка призводить до синдрому Дауна в цьому відео-моделюванні.

Поліплоїдія

Особа з більш ніж правильною кількістю хромосомних наборів (два для диплоїдних видів) називається поліплоїдної. Наприклад, запліднення аномальної диплоїдної яйцеклітини нормальною гаплоїдною спермою дасть триплоїдну зиготу. Поліплоїдні тварини надзвичайно рідкісні, лише кілька прикладів серед плоских черв'яків, ракоподібних, земноводних, риб та ящірок. Поліплоїдні тварини стерильні, оскільки мейоз не може протікати нормально і натомість виробляє в основному анеуплоїдні дочірні клітини, які не можуть дати життєздатні зиготи. Рідко поліплоїдні тварини можуть розмножуватися безстатевим шляхом гаплодіплоїдії, при якій незапліднена яйцеклітина ділиться мітотично для отримання потомства. На відміну від цього, поліплоїдія дуже поширена в рослинному царстві, а поліплоїдні рослини, як правило, більші та міцніші, ніж еуплоїди їх виду (рис.\(\PageIndex{4}\)).

Малюнок\(\PageIndex{4}\): Як і у багатьох поліплоїдних рослин, цей триплоїдний помаранчевий лілейник (Hemerocallis fulva) особливо великий і міцний, і вирощує квіти з потрійною кількістю пелюсток своїх диплоїдних побратимів. (кредит: Стів Карг)

Нондиз'юнкція статевої хромосоми у людей

Люди виявляють драматичні згубні ефекти з аутосомними трисоміями та моносоміями. Тому може здатися незрозумілим, що жінки та чоловіки людини можуть нормально функціонувати, незважаючи на те, що несуть різну кількість Х-хромосоми. Замість посилення або втрати аутосом, зміни кількості статевих хромосом пов'язані з відносно м'якими ефектами. Частково це відбувається через молекулярний процес, який називається інактивацією X. На початку розвитку, коли ембріони жіночих ссавців складаються лише з декількох тисяч клітин (щодо трильйонів у новонародженого), одна Х-хромосома в кожній клітині інактивується щільно конденсуючись у спокійну (сплячу) структуру, яка називається тілом Барра. Шанс того, що Х-хромосома (материнська або батьківська похідна) інактивується в кожній клітині, є випадковим, але як тільки відбудеться інактивація, всі клітини, отримані з цієї, матимуть однакову неактивну Х-хромосому або тіло Барра. Цим процесом самки компенсують свою подвійну генетичну дозу Х-хромосоми. У так званих «черепахових» кішок ембріональна X інактивація спостерігається у вигляді кольорової строкатості (рис.\(\PageIndex{5}\)). Самки, які є гетерозиготними для гена кольору X-зв'язаної шерсті, виражають один з двох різних кольорів шерсті на різних ділянках свого тіла, що відповідає тому, яка Х-хромосома інактивується в попереднику ембріональної клітини цієї області.

Малюнок\(\PageIndex{5}\): У кішок ген забарвлення шерсті розташований на Х-хромосомі. При ембріональному розвитку самок котів одна з двох Х-хромосом випадковим чином інактивується в кожній клітині, що призводить до черепахового малюнка, якщо кішка має два різних алелі для забарвлення шерсті. Кішки чоловічої статі, маючи тільки одну Х-хромосому, ніколи не виявляють черепахового забарвлення шерсті. (кредит: Майкл Бодега)

Особа, яка несе аномальну кількість Х-хромосом, інактивує всі, крім однієї Х-хромосоми в кожній з її клітин. Однак навіть інактивовані Х-хромосоми продовжують експресувати кілька генів, і Х-хромосоми повинні реактивувати для правильного дозрівання жіночих яєчників. В результаті Х-хромосомні аномалії, як правило, пов'язані з легкими психічними і фізичними дефектами, а також стерильністю. Якщо Х-хромосома відсутня зовсім, індивід не буде розвиватися внутрішньоутробно.

Охарактеризовано декілька помилок у кількості статевих хромосом. Особи з трьома Х-хромосомами, які називаються трипло-Х, є фенотипічно жіночими, але виражають затримки розвитку та зниження фертильності. Генотип XXY, відповідний одному типу синдрому Клайнфельтера, відповідає фенотипічно чоловічим особам з невеликими насінниками, збільшеними грудьми та зменшеним волоссям на тілі. Існують більш складні типи синдрому Клайнфельтера, при яких індивід має цілих п'ять Х-хромосом. У всіх типах кожна Х-хромосома, крім однієї, піддається інактивації, щоб компенсувати надлишкову генетичну дозу. Це можна побачити як кілька тіл Барра в кожному клітинному ядрі. Синдром Тернера, що характеризується як генотип X0 (тобто тільки одна статева хромосома), відповідає фенотипічно жіночій особі з низьким зростом, перетинчастою шкірою в області шиї, порушеннями слуху і серця, стерильністю.

Дублювання та видалення

Крім втрати або посилення цілої хромосоми, може дублюватися або втрачатися хромосомний сегмент. Дублювання та видалення часто спричиняють потомство, яке виживає, але виявляє фізичні та психічні відхилення. Дубльовані хромосомні сегменти можуть зливатися з існуючими хромосомами або бути вільними в ядрі. Крі-дю-чат (від французького означає «крик кота») - синдром, пов'язаний з аномаліями нервової системи та ідентифікованими фізичними особливостями, що виникають внаслідок видалення більшої частини 5p (маленька рука хромосоми 5) (рис.\(\PageIndex{6}\)). Немовлята з цим генотипом видають характерний високошвидкісний крик, на якому заснована назва розладу.

Малюнок\(\PageIndex{6}\): Ця особа з синдромом крі-дю-чату показана у віці двох, чотирьох, дев'яти та 12 років. (кредит: Паола Серруті Майнарді)

Хромосомні структурні перебудови

Цитологи охарактеризували численні структурні перебудови в хромосомах, але найбільш поширені хромосомні інверсії і транслокації. Обидва ідентифікуються під час мейозу шляхом адаптивного сполучення переставлених хромосом з їх колишніми гомологами для підтримки відповідного вирівнювання генів. Якщо гени, що проводяться на двох гомологах, орієнтовані неправильно, подія рекомбінації може призвести до втрати генів з однієї хромосоми та посилення генів з іншої. Це призведе до утворення анеуплоїдних гамет.

Інверсії хромосом

Інверсія хромосоми - це відшарування, обертання на 180° та реінтеграція частини хромосоми. Інверсії можуть виникати в природі в результаті механічного зсуву, або від дії транспозіруемих елементів (спеціальних послідовностей ДНК, здатних полегшити перестановку сегментів хромосом за допомогою ферментів, які розрізають і вставляють послідовності ДНК). Якщо вони не порушують послідовність генів, інверсії лише змінюють орієнтацію генів і, ймовірно, матимуть більш м'які ефекти, ніж помилки анеуплоїдів. Однак змінена орієнтація генів може призвести до функціональних змін, оскільки регулятори експресії генів можуть бути переміщені з положення щодо своїх цілей, викликаючи аберрантні рівні генних продуктів.

Інверсія може бути перицентричною і включати в себе центромер, або парацентріческій і виникати поза центромер (). Перицентрична інверсія, яка є асиметричною щодо центромера, може змінювати відносну довжину плечей хромосоми, що робить ці інверсії легко ідентифікованими.

Малюнок\(\PageIndex{7}\): Перицентричні інверсії включають в себе центромер, а парацентріческіх інверсій немає. Перицентрична інверсія може змінювати відносну довжину плечей хромосоми; парацентрична інверсія не може.

Коли одна гомологічна хромосома зазнає інверсії, а інша - ні, індивід описується як інверсійна гетерозигота. Щоб підтримувати синапсис «точка-на-точка» під час мейозу, один гомолог повинен утворювати петлю, а інший гомолог повинен формувати навколо неї. Хоча ця топологія може забезпечити правильне вирівнювання генів, вона також змушує гомологів розтягуватися і може бути пов'язана з областями неточного синапсу (Рисунок\(\PageIndex{8}\)).

Малюнок\(\PageIndex{8}\): Коли одна хромосома зазнає інверсії, а інша - ні, одна хромосома повинна утворювати перевернуту петлю, щоб зберегти взаємодію «точка-точка» під час синапсису. Це інверсійне сполучення має важливе значення для підтримки вирівнювання генів під час мейозу та для забезпечення рекомбінації.

Еволюційний зв'язок: Інверсія хромосоми 18

Не всі структурні перебудови хромосом дають нежиттєздатних, порушених або безплідних особин. У рідкісних випадках така зміна може призвести до еволюції нового виду. Насправді перицентрична інверсія в хромосомі 18, схоже, сприяла еволюції людини. Ця інверсія відсутня у наших найближчих генетичних родичів, шимпанзе. Люди і шимпанзе відрізняються цитогенетично перицентричними інверсіями на декількох хромосомах і злиттям двох окремих хромосом у шимпанзе, які відповідають хромосомі дві у людини.

Вважається, що інверсія перицентричної хромосоми 18 відбулася у ранніх людей після їх відмінності від спільного предка з шимпанзе приблизно п'ять мільйонів років тому. Дослідники, що характеризують цю інверсію, припустили, що приблизно 19 000 нуклеотидних основ були дублюються на 18p, а дубльована область перевернута та знову вставлена на хромосому 18 родової людини.

Порівняння генів людини та шимпанзе в області цієї інверсії вказує на те, що два гени - ROCK1 та USP14 - які сусідять з хромосомою 17 шимпанзе (що відповідає хромосомі людини 18) більш віддалено розташовані на людській хромосомі 18. Це говорить про те, що одна з інверсійних точок зупину сталася між цими двома генами. Цікаво, що люди та шимпанзе експресують USP14 на різних рівнях у конкретних типах клітин, включаючи клітини корки та фібробласти. Можливо, інверсія хромосоми 18 у родової людини перепозиціонувала конкретні гени та корисним чином скинула рівень їх експресії. Оскільки ROCK1 і USP14 кодують клітинні ферменти, зміна їх експресії може змінити клітинну функцію. Невідомо, як ця інверсія сприяла еволюції гомінідів, але вона, здається, є значним фактором розбіжності людини від інших приматів. ¹

Транслокації

Транслокація відбувається, коли сегмент хромосоми дисоціює і знову приєднується до іншої, негомологічної хромосоми. Транслокації можуть бути доброякісними або мати руйнівні наслідки залежно від того, як змінюються положення генів щодо регуляторних послідовностей. Примітно, що специфічні транслокації були пов'язані з кількома раковими захворюваннями та шизофренією. Реципрокні транслокації виникають внаслідок обміну сегментами хромосом між двома негомологічними хромосомами таким чином, що немає посилення або втрати генетичної інформації (рис.\(\PageIndex{9}\)).

Малюнок\(\PageIndex{9}\): Реципрокна транслокація виникає, коли сегмент ДНК переноситься з однієї хромосоми в іншу, негомологічну хромосому. (кредит: модифікація роботи Національним дослідженням геному людини/США)

Резюме

Кількість, розмір, форма та смугастість хромосом роблять їх легко ідентифікуваними на каріограмі та дозволяє оцінити багато хромосомних аномалій. Порушення хромосомного числа, або анеуплоїдії, як правило, смертельні для ембріона, хоча кілька трисомних генотипів життєздатні. Через інактивацію X аберації в статевих хромосомах зазвичай мають більш м'які фенотипічні ефекти. До анеуплоїдій відносяться також екземпляри, в яких сегменти хромосоми дублюються або видаляються. Хромосомні структури також можуть бути перебудовані, наприклад, шляхом інверсії або транслокації. Обидві ці аберації можуть призвести до проблемних фенотипічних ефектів. Оскільки вони змушують хромосоми припускати неприродні топології під час мейозу, інверсії та транслокації часто пов'язані зі зниженою фертильністю через ймовірність неразрушення.

Мистецькі зв'язки

Малюнок\(\PageIndex{2}\): Яке з наведених нижче тверджень про недиз'юнкцію вірно?

1. Нондиз'юнкція призводить лише до гамет з хромосомами n+1 або n-1.
2. Нондиз'юнкція, що виникає під час мейозу II, призводить до 50 відсотків нормальних гамет.
3. Нондиз'юнкція під час мейозу I призводить до 50 відсотків нормальних гамет.
4. Нондиз'юнкція завжди призводить до чотирьох різних видів гамет.

Відповідь

Б.

Виноски

1. 1 Violaine Goidts et al., «Сегментарне дублювання, пов'язане з специфічною для людини інверсією хромосоми 18: подальший приклад впливу сегментарних дуплікацій на каріотип та еволюцію генома у приматів» Генетика людини. 115 (2004) :116-122

Глосарій

анеуплоїдний

індивід з похибкою хромосомного числа; включає в себе делеції і дублювання сегментів хромосом

аутосома

будь-яка з нестатевих хромосом

інверсія хромосоми

відшарування, обертання на 180° та ревставлення плеча хромосоми

еуплоїд

особини з відповідною кількістю хромосом для свого виду

каріограма

фотографічне зображення каріотипу

каріотип

кількість і зовнішній вигляд особини хромосом; включає в себе розмір, смуги візерунків і положення центромер

моносомія

інакше диплоїдний генотип, в якому відсутня одна хромосома

недиз'юнкція

нездатність синапсованих гомологів повністю відокремлюватися і мігрувати на окремі полюси під час першого клітинного поділу мейозу

парацентричний

інверсія, що виникає поза центроміром

перицентричний

інверсія, яка включає в себе центромер

поліплоїдні

індивід з неправильним числом хромосомних наборів

транслокація

процес, за допомогою якого один сегмент хромосоми дисоціює і знову приєднується до іншої, негомологічної хромосоми

трисомія

інакше диплоїдний генотип, в якому дублюється одна ціла хромосома

X інактивація

конденсація Х-хромосом в тіла Барра під час ембріонального розвитку у жінок для компенсації подвійної генетичної дози