19.3B: Грип
- Page ID
- 5598
Грип - це вірусна інфекція легенів, що характеризується лихоманкою, кашлем та сильними м'язовими болями. У літніх і немічних він є основною причиною інвалідності та смерті (часто в результаті вторинного інфікування легенів бактеріями). Навіть у молодих і здорових грип виробляє розпростерту хворобу тривалістю кілька днів і один не скоро забутий. Грип - це не випадок низької температури і нюхів, які тримають вас вдома в ліжку протягом дня, ні шлунково-кишкового розладу («шлунковий грип»).
Грип був відповідальним за найбільш руйнівну чуму в історії людства - «іспанський» грип, який охопив по всьому світу в 1918 році, вбивши 675 000 людей у США і приблизно 20-50 мільйонів людей у всьому світі. (Хвороба, яка атакує велику частину населення в кожному регіоні світу, називається пандемією.) (Невідомо, де вперше з'явився грип, але це, звичайно, не було в Іспанії.)
Ніхто в той час навіть не знав, який збудник хвороби викликає пандемію. Лише в 1930 році (у свиней) і 1933 (у людей) було встановлено, що грип викликається вірусом.
Ця електронна мікрофотографія (люб'язно доктора К.Г. Мурті) показує кілька частинок вірусу грипу (при збільшенні близько 265 000x). Поверхневі проекції - молекули гемаглютиніну і нейрамінідази (див. Нижче).
Розрізняють три види грипу:
- Поширені, але рідко викликають симптоми захворювання.
- Часто викликає спорадичні спалахи хвороб, особливо в житлових громадах, таких як будинки престарілих.
- Відповідальний за регулярні спалахи, в тому числі і 1918 року. Віруси грипу А також заражають домашніх тварин (свиней, коней, курей, качок) і деяких диких птахів.
Вірус грипу А
Віріон грипу А
- куляста частинка (близько 100 нм в діаметрі)
- обшиті в ліпідний бішар (отриманий з плазматичної мембрани його господаря)
- Шиповані в ліпідному бішарі три інтегральні мембранні білки
- близько 500 молекул гемаглютиніну («Н»)
- близько 100 молекул нейрамінідази (» N «)
- мембранний білок М2 (не показаний).
- Укладені ліпідним бішаром є
- близько 3000 молекул матричного білка
- 8 штук або сегментів РНК
Кожна з 8 молекул РНК пов'язана з
- багато копій нуклеопротеїну
- три субодиниці його РНК-полімерази
- деякі «неструктурні» білкові молекули невизначеної функції
Гени грипу А
Молекули 8 РНК (число в дужках - це позначений номер сегмента):
- Ген HA [4] кодує гемаглютинін. 3 різних гемаглютиніну (H1, H2 і H3) виявляються при інфекціях людини; 15 інших виявлено у вірусах грипу тварин.
- Ген NA [6] кодує нейрамінідазу. У вірусах людини виявлено 2 різних нейрамінідази (N1 і N2); 9 інших - у інших тварин.
- Ген NP [5] кодує нуклеопротеїн. Віруси грипу А, В і С мають різні нуклеопротеїни.
- Ген M [7] кодує два білки (використовуючи різні рамки зчитування РНК): матричний білок (M1 — показаний синім кольором) та іонний канал (M2), що охоплює ліпідний бішар (не показано).
- Ген NS [8] кодує два різних неструктурних білка (також за допомогою різних кадрів зчитування). Вони знаходяться в цитозолі зараженої клітини, але не в межах самого віріона.
- Одна молекула РНК (PA [3], PB1 [2], PB2 [1]) кодує кожну з 3 субодиниць РНК-полімерази. Періодичні зрушення кадрів під час перекладу ПА виробляють білок, який зменшує експресію гена-господаря.
Хвороба
Вірус грипу вторгається в клітини дихальних шляхів.
- Його молекули гемаглютиніну зв'язуються із залишками сіалової кислоти на глікопротеїни, що піддаються впливу на поверхню епітеліальних клітин дихальної системи господаря.
- Вірус поглинається рецепторним опосередкованим ендоцитозом.
- Падіння рН в ендосомі (ендоцитарний бульбашка) спричиняє зміну структури вірусного гемаглютиніну, що дозволяє йому
- зливають вірусну мембрану з бульбашкової оболонкою.
- Це піддає вміст вірусу цитозолю.
- РНК потрапляє в ядро клітини, де робляться свіжі копії.
- Вони повертаються до цитозолю, де деякі служать молекулами месенджерної РНК (мРНК) для перекладу в білки свіжих вірусних частинок.
- Свіжі вірусні бруньки відходять від плазматичної мембрани клітини (за допомогою білка M2), таким чином
- поширення інфекції на нові клітини.
Результатом є вірусна пневмонія. Зазвичай це не вбиває пацієнта (пандемія 1918 року була винятком; деякі жертви померли протягом декількох годин), але піддають легені інфекції різними бактеріальними загарбниками, які можуть бути смертельними. До відкриття вірусу грипу бактерія Hemophilus influenzae настільки часто асоціювалася з хворобою, що дала їй свою назву.
Пандемії та антигенний зсув
Три пандемії грипу охопили світ з часів «іспанського» грипу 1918 року.
- «Азіатська» пандемія грипу 1957 року;
- пандемія «гонконгського» грипу 1968 року;
- пандемія «свинячого» грипу, яка почалася в квітні 2009 року.
Пандемія 1957 року, ймовірно, зробила більше людей хворими, ніж 1918 року. Але наявність антибіотиків для лікування вторинних інфекцій, які є звичайною причиною смерті, призвела до набагато нижчої смертності. Гемаглютинін вірусу грипу 1918 року був H1, його нейрамінідаза була N1, тому він позначається як «підтип» H1N1. Ось деякі інші.
| Дата | Процідити | Підтип | Нотатки |
|---|---|---|---|
| 1918 | H1N1 | пандемія «іспанського» грипу | |
| 1957 | A/Сінгапур/57 | H2N2 | пандемія «азіатського» грипу |
| 1962 | A/Японія/62 | H2N2 | епідемії |
| 1964 | A/Тайвань/64 | H2N2 | епідемії |
| 1968 | А/Айчі/68 | H3N2 | пандемія «гонконгського» грипу |
| 1976 | A/Нью-Джерсі/76 | H1N1 | свинячий грип у новобранців |
| 1977 | А/СРСР/77 | H1N1 | «Російський» грип |
| 2009 | A/Каліфорнія/09 | H1N1 | пандемія «свинячого» грипу [тепер позначається A (H1N1) pdm09] |
До 2009 року ці дані свідчать про те, що пандемії грипу виникають, коли вірус набуває нового гемаглютиніну та/або нейрамінідази. З цієї причини, коли вірус H1N1 з'явився у кількох новобранців у Форт-Діксі в Нью-Джерсі в 1976 році, він викликав масову програму імунізації (яка виявилася не потрібна). Однак вірус H1N1 з'явився вже в наступному році (можливо, втік з лабораторії), викликавши «російський» грип. Тепер ми знаємо, що цей вірус був прямим нащадком грипу 1918 року. Накопичуючи мутації, які зробили його менш небезпечним, він заражав людей, поки його не замінив H2N2 «азіатський» грип 1957 року. Оскільки більшість людей, народжених до пандемії азіатського грипу 1957 року, піддавалися впливу вірусів H1N1, що циркулювали раніше, російський грип в першу чергу постраждав дітей та молодих людей. З цієї ж причини ця закономірність спостерігалася і в пандемії «свинячого» грипу 2009-10 років.
Звідки беруться нові молекули H або N?
Птахи, здається, є джерелом. Як H2, що з'явився в 1957 році, так і H3, що з'явився в 1968 році, походили від вірусів грипу, що циркулюють у птахів. Кодування H і N окремими молекулами РНК, ймовірно, полегшує пересортування цих генів у тварин, одночасно інфікованих двома різними підтипами. Наприклад, вірус H3N1 був відновлений у свиней, одночасно заражених вірусом свинячого грипу (H1N1) та вірусом Гонконга (H3N2). Ймовірно, пересортування може відбуватися і у людей з подвійними інфекціями.
Епідемії та антигенний дрейф
Ніяких антигенних зрушень не відбулося між 1957 («азіатський») і 1968 («Гонконг»). Так на що ж припадають епідемії 1962 і 1964 років? Missense мутації в гені гемаглютиніну (H). Грип інфекції створюють сильну реакцію антитіл. Після пандемії або великої епідемії більшість людей будуть несприйнятливі до штаму вірусу, який її викликав. Вірус грипу має два варіанти:
- дочекайтеся, поки прийде новий урожай сприйнятливих молодих людей
- змінюють епітопи на молекулі гемаглютиніну (і, меншою мірою, нейрамінідази), щоб вони більше не розпізнавалися антитілами, циркулюючими в тілах попередніх жертв.
- До 1972 року молекули Н3 циркулюючих штамів відрізнялися на 18 амінокислот від оригінального штаму «Гонконг»
- До 1975 року різниця збільшилася до 29 амінокислот.
Поступове накопичення нових епітопів на молекулах H (і N) вірусів грипу називається антигенним дрейфом. Спонтанні мутації в гені H (або N) дають своїм власникам селективну перевагу, оскільки популяція господаря стає все більш несприйнятливою до попередніх штамів.
Вакцини проти грипу
Хоча випадок грипу викликає сильну імунну відповідь проти штаму, який його викликав, швидкість, з якою нові штами виникають внаслідок антигенного дрейфу, незабаром залишає людину сприйнятливою до нової інфекції. Імунізація вакцинами проти грипу виявилася помірно корисною для зменшення розміру та тяжкості нових епідемій.
Деякі вакцини містять інактивовані вірусні частинки; інші використовують очищений гемаглютинін і нейрамінідазу. Обидва типи включають антигени з трьох основних штамів в обігу, в даний час:
- Штам A підтипу H1N1
- Штам A підтипу H3N2 і
- а B процідити.
Через антигенний дрейф використовуються штами повинні періодично змінюватися, оскільки з'являються нові штами, які більше не контролюються залишковим імунітетом людей.
Процес:
- Курячі яйця заражені вірусом, що експресує новий H і/або N, і одночасно заражені запасом вірусу грипу, який дуже добре росте в яйцях.
- Генетична переасортація виробляє деякі віруси як з новими генами H, так і N разом з 8 іншими генами з фондового штаму.
- Потім цей новий вірус вирощують у величезних кількостях, а білки H і N очищають для нової вакцини.
Весь процес займає кілька тижнів. Перспективним способом пришвидшити ситуацію є хімічний синтез нових генів H і N і заміна їх генами H і N у фондовому вірусі. Новий вірус може бути готовий до виробництва вакцини вже через кілька днів.
| Сезон | H1N1 | H3N2 | Тип B |
|---|---|---|---|
| 86—87 | A/Чилі/83* | А/Міссісіпі/85 | Б/Енн Арбор/86 |
| * Коли сезон 86—87 розпочався, було встановлено, що A/Chile/83 більше не надавав захисту, тому A/Taiwan/86 був запропонований як другий постріл наприкінці цього сезону. | |||
| 87—88 | A/Тайвань/86 | А/Ленінград/86 | Б/Енн Арбор/86 |
| 88-89 | A/Тайвань/86 | A/Сичуань/87 | Б/Вікторія/87 |
| 89—90 | A/Тайвань/86 | А/Шанхай/87 | Б/Ямагата/88 |
| 90—91 | A/Тайвань/86 | А/Шанхай/89 | Б/Ямагата/88 |
| 91—92 | A/Тайвань/86 | A/Пекін/89 | Б/Панама/90 |
| 92—93 | А/Техас/91 | A/Пекін/89 | Б/Панама/90 |
| 93—94 | незмінний | незмінний | незмінний |
| 94—95 | А/Техас/91 | A/Шаньдун/93 | Б/Панама/90 |
| 95—96 | А/Техас/91 | A/Йоганнесбург/94 | Б/Харбін/94 |
| 96—97 | А/Техас/91 | А/Наньчан/95 | Б/Харбін/94 |
| 97—98 | A/Йоганнесбург/96 | А/Наньчан/95 | Б/Харбін/94 |
| 98—99 | A/Пекін/95 | А/Сідней/97 | B/Пекін/93 |
| 99-00 | A/Пекін/95 | А/Сідней/97 | Б/Яманаші/98 |
| 00—01 | А/Нова Каледонія/99 | А/Панама/99 | Б/Яманаші/98 |
| 01—02 | А/Нова Каледонія/99 | А/Панама/99 | B/Вікторія/00 або аналогічний |
| 02—03 | А/Нова Каледонія/99 | A/Москва/99 | B/Гонконг/2001 |
| 03—04 | А/Нова Каледонія/99 | A/Москва/99 | B/Гонконг/2001 |
| 04—05 | А/Нова Каледонія/99 | A/Фуцзян/2002 | Б/Шанхай/2002 |
| 05—06 | А/Нова Каледонія/99 | A/Каліфорнія/2004 | Б/Шанхай/2002 |
| 06—07 | А/Нова Каледонія/99 | А/Вісконсин/2005 | Б/Малайзія/2004 |
| 07—08 | A/Соломонові острови/06 | А/Вісконсин/2005 | Б/Малайзія/2004 |
| Компонент B/Malasia вакцини не забезпечував взагалі ніякого захисту. Отже, усі три компоненти вакцини 08—09 були змінені, як показано на наступному рядку. | |||
| 08—09 | А/Брісбен/2007 | А/Брісбен/2007 | Б/Флорида/2006 |
| 09—10 | А/Брісбен/2007 | А/Брісбен/2007 | Б/Брісбен/2008 |
| Оскільки пандемія 2009-2010 року нещодавно з'явився вірусу «свинячого грипу» привела до майже зникнення «сезонних» вірусів H1N1 (наприклад, A/Brisbane/2007), «свинячий грип» H1N1 - тепер називається A (H1N1) pdm09 - замінив «сезонний» H1N1 у вакцині 10—11. |
|||
| 10-11 | A/Каліфорнія/2009 | A/Перт/2009 | Б/Брісбен/2008 |
| 11—12 | Всі три складові були незмінними з попереднього року | ||
| 12-13 | A/Каліфорнія/2009 | A/Вікторія/2011 | Б/Вісконсин/2010 |
| 13—14 | A/Каліфорнія/2009 | A/Вікторія/2011 | Б/Массачусетс/2012 |
| 14-15 | A/Каліфорнія/2009 | A/Техас/2012 | Б/Массачусетс/2012 |
| 15—16 | A/Каліфорнія/2009 | A/Швейцарія/2013 | Б/Пхукет/2013 |
| 16—17 | A/Каліфорнія/2009 | A/Гонконг/2014 | Б/Брісбен/2008 |
| Кілька вакцин на сезон 2016-17 будуть чотиривалентними; тобто містять четвертий компонент B/Phuket/2013. | |||
ФлуМіст®
17 червня 2003 року Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) схвалило FluMist® - вакцину проти живого вірусу, яку дають у вигляді спрею в ніс. Віруси були ослаблені так, що вони не викликають хвороби, але здатні розмножуватися у відносно прохолодних тканині носоглотки, де вони можуть викликати імунну відповідь. Імовірно, це нахилено до виробництва IgA, кращого захисту від інфекції інгаляційними вірусами, ніж антитіла IgG, що передаються кров'ю. У будь-якому випадку FluMist® індукує більш швидку реакцію, ніж інактивована вакцина, і є деякі докази того, що вона також забезпечує кращий захист від антигенного дрейфу.
Всі три циркулюючі в даний час штами грипу (H1N1, H3N2 і B) включені. У міру появи нових штамів їх можна замінювати.
В даний час ця нова вакцина (технічно відома як LAIV «Жива ослаблена вакцина проти грипу») схвалена лише для дітей старше 24 місяців та дорослих молодше 50 років. Люди з імунодефіцитом (наприклад, СНІД) також повинні бути обережними щодо його прийому.
Оновлення: З поки невідомих причин назальний спрей не працював протягом сезону 2015—2016 років, і його не рекомендується використовувати в майбутньому сезоні.
Флублок®
16 січня 2013 року FDA США схвалила абсолютно новий тип вакцини. Flublok® виготовляється в клітинних культурах, трансформованих з рекомбінантною ДНК, що кодує гемаглютиніни 3 циркулюючих в даний час штамів грипу (H1N1, H3N2 і B). Кінцева концентрація антигенів в три рази більше, ніж в діючій вакцині. Культури клітин комах використовуються, тому немає проблем з можливою алергією на яйце у тих, хто отримує вакцину.
Інша зброя проти грипу
Потрібно деякий час, щоб вакцина проти грипу наростила захисний рівень антитіл. Що робити, якщо ви знехтували щепленням від грипу, і зараз настала епідемія?
Амантадин і Ремантадин
Ці препарати інгібують білок матриці М2, необхідний для потрапляння вірусної РНК в цитозол. Вони працюють тільки проти штамів А, і стійкість до препаратів розвивається швидко. До сезону грипу 2009-2010 років практично всі штами H3N2 і H1N1 виробили резистентність.
Занамівір (Реленза®) і Озельтамівір (Таміфлю®)
Ці препарати блокують нейрамінідазу і тим самим гальмують вивільнення і поширення свіжих віріонів. Розпилення занамівіру в ніс або його вдихання скорочує тривалість симптомів захворювання на один-три дні. На жаль, за сезон грипу 2008-2009, всі штами H1N1 циркулюючі в США стали стійкими до Таміфлю.
Антибіотики
Антибіотики не мають абсолютно ніякої цінності проти вірусу грипу. Однак їх часто дають пацієнтам для боротьби з вторинними бактеріальними інфекціями, які виникають і які зазвичай є основною причиною серйозних захворювань та смерті.
Чому так мало препаратів?
Механізми, за допомогою яких працюють амантадин і занамівір, дають підказку. Антивірусних препаратів набагато менше, ніж антибактеріальних препаратів, оскільки стільки життєвого циклу вірусу залежить від механізмів його господаря. Є багато агентів, які можуть вбити вірус, але вони також вбивають клітини-господаря. Тому мета полягає в тому, щоб знайти препарати, які орієнтовані на молекулярну техніку, унікальну для вірусу. Чим більше ми дізнаємося про ці молекулярних подробицях, тим більше шансів на розробку успішного нового препарату.
«Іспанський» грип
Джеффрі Таубенбергер та його колеги секвенували гени вірусу грипу, який був відновлений від
- збережена легенева тканина американського солдата, який помер від грипу в 1918 році
- легенева тканина від жертви грипу, тіло якої залишалося замороженим у вічній мерзлоті Аляски з моменту її смерті в 1918 році
Але навіть з усіма його генами зараз повністю секвеновані, чому штам 1918 року був настільки смертельним, до кінця не зрозуміло. Але смертельно небезпечно. Вони навіть змогли замінити 8 генів лабораторного штаму вірусу грипу усіма 8 генами штаму 1918 року (використовуючи суворі процедури стримування біобезпеки!). Отриманий вірус вбиває мишей швидше, ніж будь-який інший випробуваний вірус грипу людини. (Повідомлено в 7 жовтня 2005 року випуску науки.)
Свинячий грип 2009
Новий грип H1N1 почав заражати людей у Північній Америці в квітні 2009 року і тепер поширився по більшій частині світу. Секвенування його генома виявило новий вірус - тепер називається A (H1N1) pdm09 - який містив гени, раніше знайдені в чотирьох різних штамах свинячого грипу:
- ген ГА (H1), отриманий від свинячого грипу 1930 року (і тісно пов'язаний з H1 великої «іспанської» пандемії грипу 1918 року) разом з геном NP та NS від цього вірусу;
- ген NA (N1) від вірусу, який циркулював у свиней Європи та Азії з 1979 року разом із геном M від цього вірусу;
- ген PA та PB2, який надійшов до свиней від птахів приблизно в 1998 році;
- ген PB1, який перейшов від птахів до людини близько 1968 року і від нас до свиней близько 1998 року.
Чому цей чудовий асортимент генів дозволив вірусу так успішно стрибати від свиней до людини, ще належить визначити.
Послідовність амінокислот навколо критичних епітопів його молекул H1 дуже нагадує ті, що виявлені у воскреслому вірусі грипу 1918 року. Це пояснило б чому
- Антитіла літніх людей, які пережили пандемію 1918 року, нейтралізують новий вірус свинячого грипу.
- Антитіла (підняті у мишей) до нового вірусу свинячого грипу нейтралізують воскрешений вірус грипу 1918 року.
- Нещодавня пандемія спричинила серйозні захворювання та смерть переважно у молодих людей та найменше у дітей та людей похилого віку. Що стосується людей похилого віку, то цей контраст із звичайною схемою виник тому, що люди старше 65 років, навіть якщо вони недостатньо дорослі, щоб піддаватися впливу вірусу 1918 року, піддавалися впливу вірусів H1, які до 1957 року лише дрейфували від початкового вірусу 1918 року, і таким чином вони виробили частковий імунітет. Антитіла у молодих людей були специфічними для сезонних штамів грипу, що циркулюють з 1957 року. Вони не змогли захистити їх від вірусу 2009 року, але, можливо, утворили з ними вражаючі імунні комплекси. Молоді люди не мали антитіл проти грипу і не формували таких імунних комплексів.
«Пташиний грип»
Багато вірусів грипу А зустрічаються у птахів, як домашніх, так і диких. Більшість з них викликають мало або взагалі не хворіють у цих господарів. Однак деякі їх гени можуть проникати в віруси, здатні заразити домашніх тварин, як це було у випадку з генами ПА та ПБ2 свинячого грипу 2009 року (вище).
Кілька разів віруси пташиного грипу також інфікували людей, часто з тривожно високим рівнем смертності. У 2003 році людські випадки зараження вірусом пташиного грипу H7N7 відбулися в Нідерландах, і в тому ж році вірус птахів H5N1 спричинив людські випадки у великих районах Азії. Більшість випадків людини, здавалося, були придбані від контакту із зараженими птахами, а не від передачі від людини до людини.
І ось у 2013 році новий вірус пташиного грипу, H7N9, з'явився у людей у Китаї. До кінця літа 2013 року це спричинило 135 спостережуваних випадків (поки ніхто не знає, чи можуть бути інфіковані люди, які недостатньо хворі, щоб з'явитися в лікарнях). 45 із спостережуваних випадків були смертельними. Схоже, що жертви були заражені через контакт із зараженою домашньою птицею, що мало або зовсім відсутні докази передачі від людини до людини.
Як показує погляд на наведені вище таблиці, люди мали тривалий досвід боротьби з інфекціями та вакцинами як вірусами грипу H1, так і H3. Але людська популяція не має абсолютно ніякого імунітету проти будь-яких вірусів H7. Якщо цей вірус розвине здатність ефективно поширюватися від людини до людини, це може призвести до ще однієї всесвітньої пандемії.