15.8G: Прионові хвороби
- Page ID
- 5281
Прионові хвороби передаються від господаря до господаря одного виду, а іноді навіть від одного виду до іншого (наприклад, лабораторної тварини). Вони руйнують мозкову тканину, надаючи їй губчастий вигляд. З цих причин пріонні захворювання також називають трансмісивними губчастими енцефалопатіями або TSE s.
Деякі приклади:
| Хвороба Крейцфельдта-Якоба | CJD | людство |
| варіант хвороби Крейтцфельдта-Якоба | vCJD | люди; придбані від великої рогатої худоби з Б |
| Губчаста енцефалопатія великої рогатої худоби | ПІДСТАВА | «Божевільна коров'яча хвороба» |
| Куру | інфекційний; у людей, які практикували канібалізм в Папуа-Новій Гвінеї | |
| Хвороба Герстманна-Струслера-Шейнкера | GSS | спадкове захворювання людини |
| Фатальне сімейне безсоння | FFI | спадкове захворювання людини |
| Скребок | інфекційне захворювання овець і кіз | |
| інші ТСЕС тварин | кішки, норка, лось, олень |
Перш ніж потерпілий помирає від ТСЕ, пошкодження головного мозку відбивається на таких ознаках, як втрата координації і у людини деменція. Ін'єкції наземної тканини мозку від тварини або людини пацієнта з прионною хворобою іншій тварині (відповідного виду) передає захворювання. Це говорить про те, що захворювання викликається таким інфекційним агентом, як вірус. Але віруси мають геном, і, незважаючи на інтенсивні зусилля, в цих екстрактах мозку ніколи не було виявлено жодних доказів вірусу. Насправді обробка екстрактів засобами (наприклад, ультрафіолетом), що руйнують ДНК, не зменшує їх заразність.
На сьогоднішній день дані свідчать про те, що збудником інфекції в ЦЕС є білок. Стенлі Прусінер, який став піонером у вивченні цих білків і був удостоєний Нобелівської премії в 1997 році за свої зусилля, назвав їх протеїнами пріонів (позначений PrP) або просто пріонами. Виявляється, пріони - це молекули нормального білка організму, які змінили свою тривимірну конфігурацію.
ПрП С
Нормальний білок
- називається PrP C (для стільникового)
- це глікопротеїн, який зазвичай закріплюється на поверхні клітин.
- має свою вторинну структуру, де переважають альфа-спіралі (ймовірно, 3 з них)
- легко розчинний
- легко засвоюється протеазами
- кодується геном, позначеного (у людини) PRNP, розташованим на нашій хромосомі 20.
ПрП Sc
Аномальний білок, що виробляє захворювання
- називається PrP Sc (для скребка)
- має ту ж амінокислотну послідовність, що і звичайний білок; тобто їх первинні структури ідентичні, але
- у його вторинній структурі переважає бета-конформація
- нерозчинний у всіх, крім найсильніших розчинників
- має високу стійкість до травлення протеазами
- Коли PrP Sc контактує з PrP C, він перетворює PrP C в більшу частину себе (навіть у пробірці).
- Ці молекули зв'язуються між собою, утворюючи агрегати.
- Поки не зрозуміло, чи є ці агрегати самі по собі причиною пошкодження клітин або просто побічним ефектом основного процесу захворювання.
Успадковані прионні хвороби
Хвороба Крейцфельдта-Якоба (CJD)
10— 15% випадків CJD передаються у спадок; тобто пацієнт походить з сім'ї, в якій захворювання з'явилося раніше. Захворювання передається у спадок як аутосомно-домінантний. Пацієнти успадкували принаймні одну копію мутованого гена PRNP. Деякі з найпоширеніших мутацій:
- зміна кодону 200 перетворення глутамінової кислоти (Е) в цьому положенні в лізин (K) (таким чином позначається «E200K»)
- зміна аспарагінової кислоти (D) у положенні 178 в білку до аспарагіну (D178N), коли вона супроводжується поліморфізмом в обох генах PRNP, який кодує валін у положенні 129. Коли поліморфізм при кодоні 129 зустрічається на обох генах, мутація D178N створює фатальне сімейне безсоння замість цього.
- зміна від валіну (V) в положенні в положенні 210 до ізолейцину (V210I)
Екстракти аутопсірованої мозкової тканини у цих пацієнтів можуть передавати захворювання
- мавп (ген PRNP яких, ймовірно, майже ідентичний гену людини).
- трансгенні миші, яким дали ген Prnp, який містить частину людської послідовності.
Ці результати призводять до важливого усвідомлення того, що прионні захворювання можуть передаватися лише тваринам, які вже несуть ген PRNP з послідовністю, принаймні подібною до тієї, яка кодувала PrP Sc. Насправді миші-нокаут, які взагалі не мають генів Prnp, не можуть бути заражені PrP Sc.
Хвороба Герстманна-Струслера-Шейнкера (ГСС)
Ця прионна хвороба викликана успадкуванням гена PRNP з мутаціями, що кодують найчастіше.
- лейцин замість проліну в положенні 102 (P102L) або
- валін замість аланіну в положенні 117 (A117V)
Знову ж таки, захворювання також сильно пов'язане з гомозигозністю для поліморфізму в положенні 129 (обидва залишки є метіоніном).
Екстракти мозку у пацієнтів з СГСС можуть передавати хворобу
- мавпи і мавпи
- трансгенні миші, що містять частину гена PRNP людини.
Трансгенні миші, що експресують ген P102L, розвивають захворювання спонтанно.
Фатальна сімейна безсоння (FFI)
Люди з цим рідкісним розладом передали у спадок
- ген PRNP з аспарагіном замість аспарагінової кислоти, закодованої в позиції 178 (D178N)
- поліморфізм сприйнятливості метіоніну на позиції 129 генів PRNP.
Екстракти з аутопсірованого мозку жертв FFI можуть передавати хворобу трансгенним мишам.
Інфекційні Прионові хвороби
Куру
Куру колись був знайдений серед племені Форе в Папуа-Новій Гвінеї, ритуали якого включали поїдання тканини мозку нещодавно померлих членів племені. З тих пір, як ця практика була припинена, хвороба зникла. До цього хвороба вивчалася шляхом передачі її шимпанзе за допомогою ін'єкцій аутопсірованной мозкової тканини від людських жертв.
Скребок
Це захворювання овець (і кіз) було першим досліджуваним ТСЕ. Здається, передається від тварини до тварини в кормах, забруднених нервовою тканиною. Він також може передаватися шляхом ін'єкції мозкової тканини.
Губчаста енцефалопатія великої рогатої худоби (BSE) або «Божевільна корова хвороба»
Епідемія цього захворювання почалася у Великобританії в 1985 році, і до того, як вона була контрольована, близько 800 тисяч великої рогатої худоби хворіли нею. Його походження, схоже, був корм для великої рогатої худоби, який містив мозкову тканину від овець, заражених скребком, і лікувався по-новому, що більше не знищувало заразність прионів скребка.
Вживання такої їжі було заборонено в 1988 році, а після досягнення піку в 1992 році епідемія швидко знизилася.
Хвороба Крейцфельдта-Якоба (CJD)
Ряд людей придбали CJD через випадковий вплив матеріалу, забрудненого пріонами CJD.
- Трансплантати твердої мозкової оболонки, взяті у пацієнтів з успадкованим CJD, передали хворобу 228 реципієнтам.
- Трансплантація рогівки також ненавмисно передала CJD.
- Інструменти, що використовуються в хірургії головного мозку на пацієнтів з CJD, передали захворювання іншим пацієнтам. Через два роки після їх передбачуваної стерилізації ці інструменти залишалися інфекційними.
- 226 люди придбали CJD від ін'єкції гормону росту людини (ГОРМОН РОСТУ) або людського гонадотропінів, приготованих з об'єднаних гіпофіза, які ненавмисно включені залоз, взяті з людини з CJD.
Тепер, коли HGH і людські гонадотропіни доступні за допомогою технології рекомбінантної ДНК, такі катастрофічні аварії ніколи не повторюються.
Варіант Хвороба Крейцфельдта-Якоба (vCJD)
Цей людський розлад з'явився через кілька років після того, як епідемія BSE (Божевільна корова хвороба) прокотилася через стада великої рогатої худоби у Великобританії. Незважаючи на те, що гени PRNP корови та людини відрізняються на 30 кодонів, послідовність їх пріонів свідчить про те, що ці пацієнти (155 до 2005 року) придбали хворобу від вживання зараженої яловичини.
Всі пацієнти гомозиготні за сприйнятливістю поліморфізму метіоніну в положенні 129. Епідемія BSE зменшилася, а методи забою, які дозволяють нервову тканину великої рогатої худоби в яловичині для споживання людиною, заборонені з 1989 року. Тепер ми повинні почекати, щоб побачити, чи з'являться більше випадків vCJD чи небезпека закінчена.
Різне Інфекційні Прионові хвороби
Ряд ЦВЕ було виявлено і у інших тварин. Кішки сприйнятливі до котячої губчастої енцефалопатії (ФСЕ). Норки також сприйнятливі до TSE. Незважаючи на те, що божевільна коров'яча хвороба не була помічена в Північній Америці, подібне захворювання зустрічається у лосів і оленів мулів у Скелястих горах США.
Спорадичні прионні захворювання
CJD та FFI іноді трапляються у людей, які не мають сімейного анамнезу захворювання та не відомо впливу інфекційних пріонів. Причина їх захворювання невизначена.
- Можливо, спонтанна соматична мутація сталася в одному з генів PRNP в клітині.
- Можливо, їх нормальний білок PrP C спонтанно перетворився в форму PrP Sc.
- Або, можливо, жертви просто несвідомо піддавалися інфекційним пріонам, а спорадичних прионних хвороб не існує!
Якою б не була відповідь, всі випадки зустрічаються у людей з сприйнятливістю поліморфізму в їх генах PRNP.
Пріони в дріжджах
Два білки в дріжджах (Saccharomyces cerevisiae)
- білок Sup35 («Суп35р») і
- білок сечовини 2 (Ure2p)
здатні утворювати пріони; тобто вони можуть існувати або
- у PrP C-подібній формі, яка є функціональною або
- в PrP Sc подібній формі, яка не є.
Більша легкість, з якою можна вивчати дріжджі, довела, що в утворенні пріона бере участь тільки білок і забезпечила розуміння необхідності PrP Sc знайти молекули PrP C подібного первинного. структури для того, щоб мати можливість перетворити їх у форму PrP Sc.
Докази того, що пріони - явище «лише для білка»
- Кілька молекул PrP Sc форми білка Sup35 при введенні в дріжджові клітини перетворюють власний білок Sup35 дріжджової клітини в агрегати пріона. Отриманий фенотип «хвороби» потім передається дочкам клітини.
Введений білок синтезувався в бактеріях, що робить малоймовірним, що він може бути заражений будь-яким генсодержащим інфекційним агентом дріжджів.
- Дріжджі можна «вилікувати» від своєї пріонной «хвороби» шляхом підвищення активності їх шаперонів. Імовірно, шаперон допомагає підтримувати згорнутий стан (з альфа-спіралями) білка.
- Коли ген глюкокортикоїдного рецептора змінюється, щоб включити послідовності, кодуючі для однієї частини (домену) білка Sup35, отриманий білок утворює пріони і виробляє абсолютно новий фенотип.
Можливі основи видової специфіки пріонів
- Конкретний PrP Sc може перетворювати лише молекули PrP C тієї ж або хоча б подібної первинної структури.
- Ця вимога «подібного до подібного» знаходиться в короткій послідовності на N-терміналі білка (скоріше, як епітоп антитіл).
- Дріжджі, розроблені для формування двох типів пріонів, утворюють два типи «чистих» агрегатів всередині клітини.
- Навіть в пробірці кожен тип пріона знаходить і агрегує з іншими свого типу.
Отже, картина, яка з'являється, полягає в тому, що молекула PrP Sc діє як «насіння», забезпечуючи шаблон для перетворення PrP C в більшу кількість PrP Sc. Вони взаємодіють між собою, утворюючи невеликі розчинні агрегати. Вони взаємодіють між собою, утворюючи великі нерозчинні відкладення. Хоча лише невелика частина білка пріона відповідає за його специфічність, інші частини молекули потрібні для перевертання молекули з альфа-спіральної до бета-конформації. Всі протеїни пріона містять тракти повторюваних залишків Gln-Asn, які, як видається, мають важливе значення для процесу перетворення.
Інші патогенні пріоноподібні білки
Відкладення PrP Sc в головному мозку називаються амілоїдом. Амілоїдні відкладення зустрічаються і при інших захворюваннях.
Приклади:
- Хвороба Альцгеймера характеризується амілоїдними відкладеннями
- пептид амілоїд-бета (Aβ)
- білок тау
- У мозку хворих на хворобу Паркінсона є відкладення α-синуклеїну.
- Відкладення білка хантінгтина виявляються в мізках жертв хвороби Гентінгтона.
- Амілоїдні відкладення білка транстиретину знаходяться в периферичних нервах, нирках, інших органах.
При всіх цих захворюваннях є докази того, що їх амілоїд-утворюючі білки, такі як PrP Sc, можуть діяти як «насіння», перетворюючи правильно складений білок в неправильно складений і цей ефект поширюється з клітини в клітину. Однак вони, схоже, не здатні поширюватися від людини до людини (на відміну від ЦЕС). Можливо, це тому, що вони не настільки неймовірно стійкі до деградації, як PrP Sc.
Більшість клітин, включаючи нейрони мозку, містять протеасоми, які відповідають за деградацію неправильно складеного або агрегованого білків. При різних захворюваннях мозку, що характеризуються накопиченням амілоїдних відкладень, виявляється, що в міру накопичення невеликих нерозчинних попередників амілоїду вони зв'язуються з протеасомами, але не можуть їх деградувати. Крім того, це зв'язування блокує здатність протеасом переробляти інші білки, які є нормальними кандидатами на руйнування. Через критичну роль протеасом у багатьох клітинних функціях, таких як мітоз, легко зрозуміти, чому ця дія призводить до загибелі клітини.
Пріоноподобние білки не завжди шкідливі
Докази:
- Дріжджі не завдають шкоди, коли SUP35p і Ure2p утворюють пріони.
- Роль CPEB.
CPEB («c цитоплазматичне p-поліаденілювання e елемент шляхом зв'язування білка») - це білок, який
- виявляється в нейрони центральної нервової системи (як і в інших місцях)
- стимулює трансляцію РНК (мРНК)
- потрібен для довгострокової фасилітації (LTF)
- накопичується при активованих (серотоніном) синапсах
- має здатність зазнати зміни третинної структури, що
- зберігається протягом тривалих періодів
- індукує таку ж конформаційну зміну в інших молекулах CPEB, утворюючи пріоноподібні агрегати
Можливо, накопичення цих агрегатів при стимульованому синапсі викликає тривалу зміну його активності (пам'яті).