15.8E: Наркотики та нервова система
- Page ID
- 5279
Діяльність нервової системи опосередкована багатьма видами інтернейронів, що вивільняють той чи інший нейромедіатор, такі як
- норадреналін
- гамма-аміномасляна кислота (ГАМК)
- дофамін
- глутамат (Glu)
- ацетилхолін (АЧ)
- серотонін
Пресинаптичні нейрони синтезують і упаковують свій нейромедіатор у везикули для вивільнення (шляхом екзоцитозу) в синапсі. Вони часто мають транспортери «зворотного захоплення», які повертають передавач назад у комірку, коли він виконав свою роботу. Постсинаптичні нейрони відображають рецептори, з якими зв'язується нейромедіатор. Вся ця техніка забезпечує багато цілей для зміни екзогенними хімічними речовинами; тобто психоактивні хімічні речовини, що вводяться в організм. Ці препарати діляться на кілька окремих сімей.
Стимулятори
Найбільш широко використовуваними стимуляторами є
- кофеїн (в каві, чаї та кола-напоях)
- нікотин (в сигаретах)
- амфетаміни
- кокаїн
Всі ці препарати імітують стимуляцію, що забезпечується симпатичною нервовою системою.
Нікотин зв'язується з підмножиною рецепторів ацетилхоліну (АЧ). АЧ є нейромедіатором при синапсах на ранніх шляхах симпатичної стимуляції. Хоча і слабкий препарат в одному сенсі, нікотин викликає сильне звикання. Використання електронних сигарет, жувальної гумки та шкірних пластирів, що містять нікотин, покликане задовольнити тягу до нікотину, уникаючи при цьому серйозних наслідків для здоров'я інших інгредієнтів сигаретного диму.
Амфетаміни та кокаїн зв'язуються - таким чином блокуючи - транспортери, що використовуються для зворотного захоплення дофаміну (і норадреналіну) у пресинаптичні нейрони. Це призводить до підвищення рівня дофаміну в синапсах. Високий рівень дофаміну в області мозку, яка називається ядром accumbens, здається, опосередковує приємні ефекти, пов'язані з цими (а також іншими) психоактивними препаратами.
| Родова назва | Торгова назва |
|---|---|
| декстр амфетаміну сульфат | Декседрин |
| метилфенідат | риталін |
| пемолін | Кілерт |
| суміш 4 амфетамінів | Аддералл |
Головне медичне використання амфетамінів та амфетаміноподібних препаратів полягає в тому, щоб допомогти людям схуднути (оскільки вони пригнічують апетит) та допомогти дітям з розладом дефіциту уваги/гіперактивності (СДУГ) краще працювати в школі. На перший погляд, це друге використання здається контрпродуктивним. Ця суперечлива процедура, здається, працює, підвищуючи пильність дитини, щоб вона могла ефективніше зосередити свою енергію на завданнях перед нею.
Фен-Фен
Фен-Фен відноситься до суміші двох амфетаміноподібних препаратів фенфлураміну і фентерміну, які були призначені для схуднення. Через повідомлення про випадкові дуже серйозні побічні ефекти суміш більше не доступна, і фенфлурамін був видалений з ринку США.
Кокаїн
Кокаїн використовувався протягом тисяч років певними племенами в Андах Південної Америки. Кокаїн та деякі його родичі мають законне медичне використання як місцеві анестетики (наприклад, лідокаїн). Однак широке рекреаційне використання кокаїну створило серйозні соціальні проблеми. Для досягнення свого ефекту кокаїн повинен перетнути так званий гематоенцефалічний бар'єр. Якщо антитіла пов'язані з молекулою кокаїну, вона не може перетинатися. Це підвищило можливість імунізації людей проти кокаїну. Працює у мишей.
седативні засоби
Седативні засоби спонукають до сну. До них відносяться
- етанол (напій спирт)
- барбітурати, такі як
- фенобарбітал
- секобарбітал (Секонал®)
- мепробамат (Мілтаун®, Еквааніл®)
Етанол
Етиловий спирт (етанол) є, з великим відривом, найбільш широко використовуваним препаратом в більшості країн світу. Його популярність походить не від його седативного ефекту, а від почуття благополуччя, яке він викликає в низьких дозах. Можливо, низькі дози заспокоюють ті частини мозку, які беруть участь, наприклад, з напругою та тривогою і таким чином створюють відчуття ейфорії. Однак більш високі дози пригнічують мозкові центри, що беруть участь у таких важливих функціях, як больові відчуття, координація та баланс. При досить високих дозах ретикулярна формація може бути досить пригнічена, щоб викликати втрату свідомості.
Етанол збільшує вивільнення нейромедіатора ГАМК, що активує рецептори ГАМК А і безпосередньо пригнічує рецептори NMDA.
Барбітурати
Барбітурати часто призначають як снодійне, а також для запобігання судом. Барбітурати імітують деяку дію етанолу, особливо в їх здатності пригнічувати ретикулярну освіту (тим самим сприяючи сну) і, у високих дозах, довгастий мозок (таким чином зупиняючи дихання).
Барбітурати зв'язуються з підмножиною ГАМК-рецепторів, позначених рецепторами ГАМК А. Це лігандні канали, які посилюють потік іонів хлориду (Cl -) у постсинаптичний нейрон, тим самим збільшуючи його потенціал спокою і роблячи його менш імовірним для пожежі. Зв'язуючись з рецептором ГАМК А, барбітурати (і, можливо, етанол) підсилюють природний інгібуючий ефект синапсів ГАМК. Барбітурати та алкоголь діють адитивно - комбінація виробляє депресію більше, ніж одна окремо. Поєднання є частою причиною самогубства, як випадкового, так і планового.
Мепробамат
Мепробамат призначається як транквілізатор, але його дія досить сильно відрізняється від транквілізаторів, розглянутих нижче. Його молекулярна активність схожа на активність інших седативних засобів і в поєднанні з ними може виробляти смертельну передозування. Всі седативні засоби виробляють два пов'язаних фізіологічних дії:
- толерантність — необхідність стабільно зростаючої дози для досягнення однакових фізіологічних і психологічних ефектів
- фізична залежність — відміна препарату викликає неприємні фізичні та психологічні симптоми.
Ці риси також поділяються з нікотином, опіоїдами та іншими психоактивними препаратами.
Місцеві анестетики
Ці хімічні родичі кокаїну діють, блокуючи канали Na + з напругою сенсорних нейронів, запобігаючи їх генеруванню потенціалів дії. Вони вводяться або застосовуються місцево і блокують передачу не тільки в нейрони, що проводять біль, але і в інших (викликаючи загальне оніміння).
Приклади:
- лідокаїн (ксилокаїн®)
- прокаїн (Новокаїн®)
Інгаляційні анестетики
Більшість з них - летючі вуглеводні або ефіри. Діетиловий ефір і хлороформ рідко використовуються сьогодні, їх замінили більш безпечними альтернативами, такими як ізофторан, фторований ефір. Деякі, як ізофторан, зв'язуються з інгібуючими ГАМК-рецепторами) в головному мозку гіперполяризуючи, і, таким чином, знижуючи чутливість постсинаптичних нейронів. Інші, як кетамін, блокують активність збудливих глутаматних рецепторів.
Інші вуглеводні
1,4-Бутандіол є звичайним розчинником. При прийомі всередину він перетворюється на γ-гідроксибутират, все більш популярний (і незаконний) «клубний препарат». γ-гідроксибутират діє на рецептори ГАМК В. Перетворення 1,4-бутандіолу в γ-гідроксибутират вимагає ферменту спиртово-дегідрогенази, того самого ферменту, який використовується для метаболізму етанолу. Вживання як етанолу, так і 1,4-бутандіолу затримує наслідки останнього.
Опіоїди
Це речовини, виділені з опійного маку або синтетичних родичів. (Їх ще називають опіатами.)
Приклади:
- морфій
- кодеїн
- героїн
- фентаніл (синтетичний, який ~ 80 разів потужніший, ніж морфін)
- метадон
- оксикодон
Опіоїди пригнічують нервову передачу в сенсорних шляхах спинного і головного мозку, що сигналізує про біль. Це пояснює, чому опіоїди є такими ефективними знеболюючими. Опіоїди також пригнічують мозкові центри, контролюючи кашель, дихання та перистальтику кишечника. І морфін, і кодеїн використовуються як знеболюючі засоби, а кодеїн також використовується в медицині від кашлю. Опіоїди викликають надзвичайно звикання, швидко виробляючи толерантність і залежність. Хоча героїн ще більш ефективний як болезаспокійливий засіб, ніж морфін і кодеїн, він настільки сильно звикає, що його використання є незаконним. Метадон - синтетичний опіоїд, який використовується для подолання залежності від героїну (і замінити його залежністю до метадону).
Опіоїди зв'язуються з так званими мю (μ) рецепторами. Ці G-білково-зв'язані рецептори розташовані на субсинаптичної мембрані нейронів, що беруть участь в передачі больових сигналів. Їх природні ліганди - це два пентапептиди (що містять п'ять амінокислот):
- Мет-енкефалін (Тир-глі-глі-фен-мет-СОО -)
- Леу-енкефалін (Тир-гліглі-Фе-Лей-КоО -)
Вивільнення енкефалінів пригнічує передачу больових сигналів. Мало що можна отримати, маючи сприйняття болю збільшуватися на невизначений час пропорційно кількості шкоди, нанесеної організму. Поза певним моментом має сенс мати систему, яка знижує власну чутливість перед масивним, важким болем.
Зв'язуючись з мю (μ) рецепторами, опіоїди, такі як морфін, підсилюють знеболюючі ефекти нейронів енкефаліну. Толерантність до опіоїдів можна пояснити, принаймні частково, як гомеостатичну відповідь, яка знижує чутливість системи для компенсації постійного впливу високого рівня морфіну або героїну. При припиненні прийому препарату система вже не настільки чутлива до заспокійливого впливу нейронів енкефаліну і виробляється біль відміни.
Mu (μ) рецептори також знаходяться на клітині довгастого мозку, які регулюють дихання. Це пояснює пригнічуючу дію опіоїдів на дихання.
антагоністи опіоїдів
Опіоїдні антагоністи, такі як налоксон (Narcan®) та налтрексон (ReVia®), зв'язуються з μ рецепторами, але замість того, щоб їх активувати, вони перешкоджають зв'язуванню самих опіоїдів. Насправді, якщо рецептори вже зайняті, наприклад, молекулами героїну, налоксон відштовхне молекули героїну і швидко врятує пацієнта від передозування наркотиками. Налтрексон використовується, щоб допомогти відновити героїнові наркомани залишитися без наркотиків.
Антипсихотичні засоби
Антипсихотики (також звані «нейролептиками») використовуються для лікування шизофренії, поширеного і руйнівного психічного захворювання. Вони діють шляхом зв'язування з одним класом рецепторів для нейромедіатора дофаміну. В даний час використовуються дві групи:
- «Типові» нейролептики (іноді їх називають «основними транквілізаторами»). Приклади:
- хлорпромазин (Торазін®)
- галоперидол (Халдол®)
- «Атипові» нейролептики (також називають антипсихотиками «другого покоління»). Приклади:
- рисперидон (Ріспердал®)
- оланзапін (Зіпрекса®)
- кветіапін (Сероквель®)
транквілізатори
Транквілізатори діють як седативні засоби для зменшення тривожності та напруги. Більшість належать до групи під назвою бензодіазепіни і включають такі часто призначаються препарати, як Ксанакс® і Клонопін®. Бензодіазепіни діють на інтернейрони, які використовують інгібуючий нейромедіатор ГАМК. Зв'язуючись з рецепторами ГАМК А на постсинаптичної мембрані, вони підсилюють дію ГАМК при синапсі.Це той самий рецептор, з яким зв'язуються барбітурати (і, можливо, етанол). Таким чином, хоча бензодіазепіни здаються досить безпечними при самостійному використанні, поєднання їх з етанолом або барбітуратами може бути (і часто було) летальним.
Антидепресанти
Антидепресанти діляться на чотири хімічні категорії (з яких ми розглянемо три). Більшість мають спільну властивість: вони збільшують кількість серотоніну при синапсах, які використовують його як нейромедіатор.
Інгібітори моноаміноксидази (МАО)
Ці препарати діють на мітохондріальний фермент, який розщеплює моноаміни, такі як норадреналін і серотонін. Інгібуючи фермент в пресинаптичних серотонін-вивільняючих нейрони, в синапсі відкладається більше норадреналіну і серотоніну. Деякі приклади: Парнат®, Нарділ®, Марплан®. З кількох причин інгібітори МАО вже не використовуються багато.
Трициклічні антидепресанти (TCA)
Ці препарати блокують зворотне захоплення норадреналіну, дофаміну та серотоніну, викликаючи підвищення рівня цих нейромедіаторів в синапсі.
Приклади:
| Родова назва | Торгова назва |
| іміпрамін | Тораніл® |
| кломіпримін | Анафраніл® |
| амітриптилін | Елавіл® |
Хоча трицикліки все ще призначаються для полегшення болю, їх роль як антидепресантів значною мірою перейняли інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SRI).
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС)
Ці препарати пригнічують зворотне захоплення серотоніну, але не норадреналіну.
Приклади:
| Родова назва | Торгова назва |
| флуоксетин | Прозак® |
| пароксетин | Паксил® |
| сертралін | Золофт® |
Хоча всі ці препарати швидко збільшують кількість серотоніну в мозку, історія більше, ніж це. На відміну від більшості психоактивних препаратів, антидепресанти не знімають симптоми депресії до тижня або більше після початку дозування. У цей період зменшується кількість серотонінових рецепторів на постсинаптичних мембранах. Як це перетворюється на полегшення симптомів, поки не зрозуміло.
Інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRI)
Оскільки вони діють на зворотне захоплення як серотоніну, так і норадреналіну (норадреналіну), ця категорія антидепресантів також відома як інгібітори подвійного зворотного захоплення.
Приклади: венлафаксин (Ефексор®) і дулоксетин (Цимбалта®).
Бупропіон
Бупропіон (Wellbutrin®) - це новий препарат, який блокує зворотне захоплення норадреналіну та дофаміну. Хоча це не перешкоджає поглинанню серотоніну, він також виявляється ефективним антидепресантом.
Атомоксетин
Цей препарат (Страттера®) вибірково перешкоджає зворотному захопленню норадреналіну. Застосовується у дітей з розладом дефіциту уваги/гіперактивності (СДУГ).
Психоделіки
Психоделічні препарати спотворюють чуттєве сприйняття, особливо зір і звук. Деякі, такі як мескалін, псилоцибін та диметилтриптамін (ДМТ), є натуральними рослинними продуктами.
На фотографії зображений кактус пейота в квітці. Голова кактуса містить кілька психоделічних хімічних речовин, з яких мескалін є найважливішим. Сушені кактусові головки («мескальні ґудзики») використовувалися ще з доколумбових часів у релігійних церемоніях корінних народів Мексики. Близько століття тому це релігійне використання поширилося на деякі племена в США та Канаді, які в 1922 році увійшли до Церкви корінних американців. Інші психоделічні препарати - синтетичні. До них відносяться
- діетиламід лізергінової кислоти (ЛСД)
- диметоксиметиламфетамін (DOM або «STP»)
- метилендіоксиметамфетамін (МДМА або «екстазі»)
Як випливає з назви, DOM і MDMA також поділяють стимулюючі якості амфетамінів. Всі психоделіки мають молекулярну структуру, яка нагадує серотонін і, ймовірно, зв'язується з серотоніновими рецепторами на постсинаптичної мембрані.
Фенциклідин (PCP)
ПХФ використовується як знеболюючий засіб у ветеринарії. Використовується (незаконно) людьми (називається «кристал» або «ангельський пил»), він може виробляти широкий спектр потужних реакцій, що нагадують реакції стимуляторів, а також психоделіків. На відміну від інших психоделіків, він зв'язується з (і пригнічує) рецептори NMDA (в гіпокампі та інших відділах переднього мозку).
Марихуана
Основним психоактивним інгредієнтом марихуани є дельта-9-тетрагідроканабінол (Δ 9 - ТГК). Він прив'язується до
- CB 1 рецептори (G-білкові зв'язані рецептори), які присутні на пресинаптичних мембранах у багатьох відділах мозку.
- Рецептори CB 2 також знаходяться в мозку, а також сильно виражені на клітині імунної системи (наприклад, В-клітини і Т-клітини).
THC виробляє сонливість седативних засобів, таких як алкоголь, притуплення болю (як опіоїди) і у високих дозах, сприйняття спотворюють ефекти психоделіків. На відміну від седативних засобів і опіоїдів, однак, толерантність до ТГК не виникає. Насправді препарат виводиться з організму настільки повільно, що при багаторазовому застосуванні дана відповідь досягається меншою дозою.
Природними лігандами рецепторів СВ є ендоканнабіноїди - анандамід і 2-арахідонілгліцерин (2-AG). Обидва ці сполуки виробляються з фосфоліпідів.
Що роблять ці природні ліганди? Вони, ймовірно, виявляться, мають кілька ефектів, але найчіткішими до цих пір є їх вплив на
- апетит. Миші, які отримують анандамід, їдять більше, ніж зазвичай, тоді як ті, чиї гени рецептора CB 1 були «вибиті», їдять менше, ніж зазвичай. Ці висновки не будуть несподіванкою для хворих людей (наприклад, з раком або СНІДом), які виявляють, що марихуана покращує апетит. Rimonabant (Acomplia®), препарат, який блокує здатність природних лігандів CB 1 організму зв'язувати рецептор CB 1 був проданий деякий час в Європі як пригнічувач апетиту. (Через його побічні ефекти, він ніколи не був схвалений для використання в США і був видалений з європейського ринку в 2008.)
- розвиток правильних синаптичних зв'язків в ембріональному мозку. Миші, чиї гени рецептора CB 1 були вибиті, розвивають дефекти схеми підключення інтернейронів у їхньому мозку (що може пояснювати когнітивні дефекти, про які повідомлялося у дітей жінок, які вживали марихуану під час вагітності).
- нейрональна активність в головному мозку дорослої людини. Миші, гени рецептора СВ 1 яких були вибиті, більш схильні до епілептичних припадків. Марихуана була використана протягом століть для контролю епілептичних припадків у людей.
- придушення контактного дерматиту. Нокаут миші, які не мають рецепторів CB 1 і CB 2, монтують більш енергійну алергічну запальну реакцію на агенти (такі як нікель), які викликають контактну чутливість.