15.6.1.3: Гормони підшлункової залози
- Page ID
- 5561
Основна частина підшлункової залози - це екзокринна залоза, що виділяє панкреатичну рідину в дванадцятипалу кишку після їжі. Однак по підшлунковій залозі розкидані кілька сотень тисяч скупчень клітин, званих острівцями Лангерганса. Острівці - це ендокринна тканина, що містить чотири типи клітин. У порядку достатку вони:
- бета-клітини, які виділяють інсулін і амілін
- альфа-клітини, які виділяють глюкагон
- дельта-клітини, які виділяють соматостатин
- гамма-клітини, які виділяють поліпептид підшлункової залози
Бета-клітини
Інсулін - це невеликий білок, що складається з альфа-ланцюга з 21 амінокислоти, з'єднаних двома дисульфідними (S-S) мостами з бета-ланцюгом з 30 амінокислот. Бета-клітини мають канали в своїй плазматичній мембрані, які служать детекторами глюкози. Бета-клітини виділяють інсулін у відповідь на підвищення рівня циркулюючої глюкози («цукру в крові»). Інсулін впливає на багато органів. Він стимулює скелетні м'язові волокна приймати глюкозу і перетворювати її в глікоген. Інсулін також забирає амінокислоти з крові і перетворює їх в білок. Це
- діє на клітини печінки
- стимулюючи їх забирати глюкозу з крові і перетворювати її в глікоген під час
- інгібування вироблення ферментів, що беруть участь у розщепленні глікогену назад вниз («глікогеноліз») і
- пригнічує «глюконеогенез»; тобто перетворення жирів і білків в глюкозу.
- діє на жирові (жирові) клітини, стимулюючи поглинання глюкози і синтез жиру
- діє на клітини гіпоталамуса для зниження апетиту
У кожному випадку інсулін запускає ці ефекти шляхом зв'язування з інсуліновим рецептором - трансмембранним білком, вбудованим в плазматичну мембрану реагуючих клітин. У сукупності всі ці дії призводять до:
- зберігання розчинних поживних речовин, що всмоктуються з кишечника, в нерозчинні, багаті енергією продукти (глікоген, білок, жир)
- падіння рівня цукру в крові
Цукровий діабет - ендокринне порушення, яке характеризується багатьма ознаками і симптомами. Первинними серед них є недостатність нирок ефективно рекультивувати глюкозу, щоб глюкоза переливалася в сечу і внаслідок цього збільшення обсягу сечі через осмотичну дію цієї глюкози (вона зменшує повернення води в кров).
Цукровий діабет є розладом, досить відмінним від аналогічно названого нецукрового діабету. Обидва вони призводять до вироблення великої кількості сечі (діабет), але в одному сеча солодка, а в іншому (викликана дефіцитом АДГ) - ні. Перед днями лабораторних досліджень простий смаковий тест («цукровий» або «нецукровий») давав можливість лікарю поставити правильний діагноз. Розрізняють три категорії цукрового діабету:
- Тип 1
- Тип 2
- Спадкові форми цукрового діабету
Цукровий діабет 1 типу
(також відомий як інсулінозалежний цукровий діабет або IDDM)
- характеризується мало (гіпо) або відсутністю циркулюючого інсуліну
- найчастіше з'являється в дитячому віці
- це результат руйнування бета-клітин острівців
- руйнування в результаті клітинно-опосередкованої аутоімунної атаки проти бета-клітин
- Що викликає цю атаку, досі залишається загадкою. Одна з можливостей: пептиди, отримані з інсуліну, можуть зв'язуватися з неспорідненими пептидами, утворюючи «неоантиген»; тобто антиген, якого не було при встановленні толерантності до самоантигенів.
Цукровий діабет 1 типу контролюється ретельно регульованими ін'єкціями інсуліну. Інсулін не можна приймати всередину, оскільки, будучи білком, він буде перетравлюватися. Однак FDA США схвалило [у січні 2006 року] інсуліновий інгалятор, який доставляє інсулін через легені і може зменшити кількість необхідних доз щоденних ін'єкцій.
Ін'єкції інсуліну необхідно робити обережно. Ін'єкції після енергійних фізичних вправ або довго після їжі можуть знизити рівень цукру в крові до небезпечно низького значення, викликаючи реакцію інсуліну. Хворий стає дратівливим, втомленим, може втратити свідомість. Якщо пацієнт все ще знаходиться у свідомості, надання джерела цукру (наприклад, цукерки) через рот зазвичай швидко вирішує проблему. Іноді використовуються ін'єкції глюкагону.
Цукровий діабет 2 типу
Тип 2 також відомий як неінсулінозалежний цукровий діабет (NIDDM) та діабет у дорослих. Однак цей тип врешті-решт призводить до залежності від інсуліну, а також зараз з'являється у багатьох дітей, тому ці терміни більше не підходять. У багатьох людей розвивається цукровий діабет 2 типу без супутнього падіння рівня інсуліну (принаймні спочатку). У багатьох випадках проблема полягає в нездатності експресувати достатню кількість переносників глюкози в плазматичній мембрані (і Т-системі) їх скелетних м'язів.
Зазвичай, коли інсулін зв'язується зі своїм рецептором на поверхні клітини, він ініціює ланцюжок подій, що призводить до введення в плазматичну мембрану збільшеної кількості трансмембранного транспортера глюкози (званого GLUT4). Цей транспортер утворює канал, який дозволяє полегшену дифузію глюкози в клітину.
Скелетні м'язи є основною «раковиною» для виведення зайвої глюкози з крові (і перетворення її в глікоген). При цукровому діабеті 2 типу здатність пацієнта виводити глюкозу з крові і перетворювати її в глікоген може становити лише 20% від норми. Це називається резистентністю до інсуліну. Цікаво, що енергійні фізичні вправи, здається, збільшують експресію переносника глюкози на скелетних м'язах, і це може пояснити, чому діабет 2 типу частіше зустрічається у людей, які живуть сидячим життям.
Цукровий діабет 2 типу зазвичай вражає дорослих людей і, особливо часто, у людей із зайвою вагою. Однак за останні кілька років в США захворюваність на цукровий діабет 2 типу у дітей зросла до того моменту, коли на них зараз припадає 20% всіх новодіагностованих випадків (і, як і їхні дорослі колеги, зазвичай мають зайву вагу). Кілька препаратів, всі з яких можна приймати всередину, корисні для відновлення кращого контролю над рівнем цукру в крові у пацієнтів з діабетом 2 типу. Однак пізно в перебігу захворювання пацієнтам, можливо, доведеться почати приймати інсулін. Це як би після багатьох років відкачування інсуліну в спробі подолати інсулінорезистентність пацієнта, бета-клітини виснажуються.
Спадкові форми цукрового діабету
Деякі випадки діабету є наслідком мутантних генів, успадкованих від одного або обох батьків. Приклади:
- мутантні гени для того чи іншого з факторів транскрипції, необхідних для транскрипції гена інсуліну (виявлено 5 мутантних версій).
- мутації в одній або обох копіях гена, що кодує рецептор інсуліну. Ці пацієнти зазвичай мають надвисокі рівні циркулюючого інсуліну, але дефектні рецептори. мутантні рецептори
- може не бути виражений належним чином на поверхні клітини
- може не передавати ефективний сигнал у внутрішню частину осередку.
- мутантний варіант гена, що кодує глюкокіназу, фермент, який фосфорилює глюкозу на першій стадії гліколізу.
- мутації в гені, що кодує частину калієвих каналів в плазматичній мембрані бета-клітини. Канали не закриваються належним чином, внаслідок чого клітина стає гіперполяризованою та блокуючи секрецію інсуліну.
- мутації в декількох мітохондріальних генах, які знижують секрецію інсуліну бета-клітинами. Ці захворювання передаються у спадок від матері, оскільки в заплідненій яйцеклітині виживають тільки її мітохондрії.
Хоча симптоми зазвичай з'являються в дитячому чи підлітковому віці, пацієнти з успадкованим діабетом відрізняються від більшості дітей з діабетом 2 типу тим, що мають в анамнезі діабет в сім'ї та не страждають ожирінням.
Протягом багатьох років використовувався інсулін, витягнутий із залоз корів і свиней. Однак свинячий інсулін відрізняється від людського інсуліну однією амінокислотою; яловичий інсулін на три. Хоча обидва працюють у людини, щоб знизити рівень цукру в крові, вони сприймаються імунною системою як «чужорідні» і викликають реакцію антитіл у пацієнта, що притупляє їх ефект і вимагає більш високих доз. Для вирішення цієї проблеми було використано два підходи:
- Перетворіть свинячий інсулін в людський інсулін, видаливши ту амінокислоту, яка їх відрізняє, і замінивши її на людську версію. Цей підхід дорогий, тому зараз сприятливий підхід полягає в тому, щоб
- Вставте людський ген для інсуліну в кишкову паличку і ростуть рекомбінантний людський інсулін у резервуарах Інсулін не є глікопротеїном, тому кишкова паличка здатна виробляти повністю функціональну молекулу (торгова назва = Humulin). Використовуються також дріжджі (торгова назва = Новолін).
Технологія рекомбінантної ДНК також дозволила виробляти злегка модифіковані форми людського інсуліну, які працюють швидше (Humalog® і NovoLog®) або повільніше (Lantus®), ніж звичайний людський інсулін.
Амілін
Амілін - пептид з 37 амінокислот, який також секретується бета-клітинами підшлункової залози. Деякі його дії включають пригнічує секрецію глюкагону, уповільнює спорожнення шлунка, посилає сигнал ситості в мозок. Всі його дії мають тенденцію доповнювати дії інсуліну, знижуючи рівень глюкози в крові. Синтетична модифікована форма аміліну (прамлінтид або Симлін®) застосовується при лікуванні діабету 2 типу.
Альфа-клітини
Альфа-клітини острівців виділяють глюкагон, поліпептид з 29 амінокислот. Глюкагон діє головним чином на печінку, де стимулює перетворення глікогену в глюкозу («глікогеноліз») і жиру та білка в проміжні метаболіти, які в кінцевому підсумку перетворюються в глюкозу («глюконеогенез»). В обох випадках глюкоза відкладається в крові.
Рентгенівська кристалічна структура глюкагону на основі PDB 1GCN. (CC BY-SA 3.0; Правда або правда).
Секреція глюкагону є
- стимулюється низьким рівнем глюкози в крові;
- гальмується високим рівнем, і
- пригнічується аміліном.
Фізіологічне значення цього полягає в тому, що глюкагон функціонує для підтримки стійкого рівня цукру в крові між прийомами їжі. Ін'єкції глюкагону (який легко доступний завдяки технології рекомбінантної ДНК) іноді дають діабетикам, які страждають від реакції інсуліну, щоб прискорити повернення нормального рівня цукру в крові.
Дельта клітини
Дельта-клітини виділяють соматостатин, який складається з двох поліпептидів, однієї з 14 амінокислот і однієї з 28. Соматостатин має безліч функцій. Взяті разом, вони працюють на зменшення швидкості всмоктування їжі з вмісту кишечника. Соматостатин також секретується гіпоталамусом і кишечником.
Гамма-клітини
Гамма-клітини острівців виділяють 36-амінокислотний поліпептид підшлункової залози, який знижує апетит.