15.4S: Запалення
- Page ID
- 5429
Запалення є відповіддю тканини на травму, часто травму, спричинену вторгненням збудників. Характеризується посиленим припливом крові до тканини, що викликає підвищену температуру, почервоніння, набряк і біль.
Бактеріальна інфекція ініціює запалення через кілька взаємопов'язаних механізмів:
- «Несамостійна» поверхня бактерій дозволяє активувати систему комплементу за допомогою «альтернативного шляху».
- Певні поверхневі молекули бактерій, звані патогенасоційованими молекулярними візерунками (PAMP), зв'язуються з Toll-подібними рецепторами (TLR) на або в різних лейкоцитах.
огрядні клітини

У тканині виявляються огрядні клітини. Їх цитоплазма завантажена гранулами, що містять медіатори запалення. Їх поверхня покрита різноманітними рецепторами, які при взаємодії з відповідним лігандом запускають екзоцитоз гранул. Огрядні клітини, здається, є ключовими гравцями в ініціації запалення.
- Їх Toll-подібні рецептори викликають екзоцитоз, коли вони взаємодіють з PAMP, як
- ліпополісахарид (ЛПС або «ендотоксин») грамнегативних бактерій (TLR-4)
- пептидоглікан грампозитивних бактерій (зв'язують TLR-2)
- Їх рецептори до фрагментів комплементу викликають екзоцитоз, коли вони пов'язують бактерії C3a і C5a, покриті C3b
Активовані огрядні клітини виділяють буквально десятки потужних медіаторів. Деякі відразу, коли вони скидають свої гранули, деякі пізніше, коли вони синтезують їх шляхом нової транскрипції генів. Ці медіатори активні в будь-якому (або, в деяких випадках, і в обох)
- набір всіх видів лейкоцитів на ділянку
- моноцити, які стають макрофагами, коли виходять з крові і потрапляють в тканини
- нейтрофіли
- антигенпрезентуючі дендритні клітини
- всілякі лімфоцити:
- В-клітини і Т-клітини, що призводять до адаптивної імунної відповіді;
- NK-клітини (ефекторна клітина при вродженому імунітеті).
- еозинофіли
- активізуючи багато з цих набраних клітин для вироблення власних медіаторів запалення.
Фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α)
Велика кількість TNF-α швидко вивільняється стимульованими огрядними клітинами. Всі клітини, що беруть участь в запаленні, мають рецептори до TNF-α і активуються їм, щоб синтезувати більше самостійно. Цей позитивний відгук швидко підсилює реакцію.
Триптаза
Триптаза - найпоширеніший білок, що виділяється огрядними клітинами. Являє собою серин-протеазу. Як і фермент ссавців трипсин, триптаза розщеплює пептидні зв'язки на C-кінцевій стороні аргінінів і лізинів. Він активує C3 системи комплементу і, ймовірно, підтримує запалення іншими способами, а також.
Хемокіни
Це хіміо тактичні цитокіни; тобто секретовані білки, які залучають інші лейкоцити в область. Кілька були ідентифіковані.
Реактивні форми кисню (ROS)
Вони виробляються активованими фагоцитами: макрофагами і нейтрофілами. Вони токсичні для мікроорганізмів, але також можуть призвести до травмування тканин. ROS докладно описані на іншій сторінці. Посилання на нього.
Гістамін
Гранули огрядних клітин навантажені гістаміном і їх екзоцитоз вивільняє цей потужний медіатор. Гістамін збільшує приплив крові до області і витік рідини і білків з крові в тканинний простір. Таким чином, швидке вивільнення гістаміну виробляє почервоніння і набряк, пов'язані із запаленням.
Інтерлейкін-1 (ІЛ-1)
Макрофаги, моноцити та активовані тромбоцити є джерелами цього цитокіну. ІЛ-1 має обидва
- паракринний вплив на клітини поблизу
- змушуючи їх виробляти тканинний фактор і тим самим запускаючи каскад згортання крові
- стимулювання синтезу і секреції безлічі інших інтерлейкінів
- допомагаючи активувати Т-клітини і таким чином ініціювати адаптивну імунну відповідь
- ендокринний (гормональний) вплив, оскільки воно переноситься в крові по всьому організму
- зниження артеріального тиску
- індукування лихоманки.
ІЛ-1 викликає лихоманку, стимулюючи виділення простагландинів, які діють на центр контролю температури гіпоталамуса.
Запалення
ІЛ-1 синтезується з більшого попередника, який розщеплюється каспазою (каспаза-1). Каспаза-1 входить до складу мультибілкового комплексу в цитозолі макрофагів і нейтрофілів, який називається запальним. Запалення активуються декількома різними продуктами, що виробляються шляхом вторгнення бактерій. Деякі з них вперше «бачать» толл-подібні рецептори (TLR), таким чином забезпечуючи зв'язок між вродженою імунною системою та запаленням.
Брадикінін
Брадикінін - нонапептид (9 амінокислот). Він синтезується шляхом протеолітичного розщеплення неактивного попередника (кініногену), який виробляється печінкою і постійно циркулює в крові (один з альфа-глобулінів).
Брадикінін розслабляє гладкі м'язові стінки артеріол, знижуючи артеріальний тиск і збільшуючи приплив крові до тканини і робить капіляри більш протікаючими, дозволяючи компонентам крові потрапляти в тканинний простір. Ці ефекти (як і гістамін) викликають почервоніння, тепло і набряк запалення.
Процес:
- Фактор Хагемана (також відомий як фактор згортання XII [12]) нормально циркулює в крові як неактивний попередник.
- Коли пошкодження тканин дозволяє крові виходити в тканинний простір, фактор Хагемана вступає в контакт з колагенами в тканинному просторі і активізується.
- Активований фактор Хагемана є серин-протеаза, яка розщеплює неактивний попередник під назвою прекалікреїн в іншу серин-протеазу - калікреїн.
- Потім Каллікреїн розщеплює кініноген, утворюючи брадикінін.
Брадикінін також
- стимулює виділення оксиду азоту
- стимулює фосфоліпазу для збільшення вироблення простагландинів
- опосередковує закриття артеріальної протоки при народженні дитини
- відіграє головну роль у небезпечному набряку, пов'язаному зі спадковим набряком Квінке (HAE)
Простагландини і лейкотрієни

Ці потужні медіатори запалення - похідні арахідонової кислоти (АА) - 20-вуглецевої ненасиченої жирної кислоти, що виробляється з мембранних фосфоліпідів. Основними шляхами метаболізму арахідонової кислоти є
- шлях циклооксигенази (ЦОГ), який виробляє простагландин H 2 (PGH 2). ПГГ 2 служить субстратом для двох ферментативних шляхів - один веде до вироблення декількох простагландинів (ПГ); інший веде до вироблення тромбоксану (Тх).
- 5-ліпоксигеназний шлях, який виробляє колекцію лейкотрієнів (ЛТ)
Гостре запалення: хороша сторона запалення
Велике значення має гостра запальна реакція на пошкодження тканин. За
- ізоляція пошкодженої ділянки
- мобілізація ефекторних клітин і молекул до ділянки
- на пізніх стадіях - сприяє загоєнню,
запалення захищає організм. Його важливість демонструють проблеми, які люди з успадкованими дефектами компонентів процесу мають з інфекціями.
Деякі приклади:
- нездатність виробляти активні форми кисню (РОС) призводить до хронічного гранулематозного захворювання (ХГД)
- успадковані дефекти здатності виробляти більш пізні компоненти комплементу (С5, С6, С7, С8, С9) збільшують ризик деяких інфекцій.
Хронічне запалення: Погана сторона запалення
При хронічному запаленні запальна реакція не пропорційна загрозі, з якою вона стикається, або спрямована проти невідповідних цілей. У першому випадку результатом може стати більша шкода організму, ніж сам засіб завдало б.
Алергія та аутоімунні захворювання
Всі численні види алергії та багато аутоімунних захворювань є прикладами запалення у відповідь на те, що повинно було бути нешкідливим агентом.
Деякі приклади:
- Астма
- Ревматоїдний артрит (РА)
- Розсіяний склероз (РС)
- Системний червоний вовчак (ВКВ)
У багатьох з цих випадків проблема посилюється утворенням антитіл проти самоантигенів або стійких антигенів від тліючих інфекцій. Комплекс антитіл з антигенами запускає систему комплементу з усіма її медіаторами запалення. Результат: порушення імунного комплексу.
лікування запалення
Невідповідне запалення можна лікувати за допомогою
- стероїди, як глюкокортикоїдний кортизол
- Ніхто не є стероїдними і протизапальними препаратами (НПЗЗ), такими як аспірин і ібупрофен (наприклад, Мотрін®, Адвіл®).
- ряд терапевтичних білків, вироблених за технологією рекомбінантної ДНК.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ)
НПЗЗ досягають свого ефекту, блокуючи активність циклооксигеназ. Організм виробляє дві різні форми циклооксигенази:
- ЦОГ-1, який бере участь у болю, сприяючи згортанню та захищаючи шлунок
- ЦОГ-2, який бере участь в болю, виробленої запаленням.
Окрім зменшення лихоманки та болю при запаленні, НПЗЗ також пригнічують згортання крові. Вони роблять це шляхом втручання в синтез тромбоксану А 2 в тромбоцитах. Це є причиною того, що аспірин дають пацієнтам, які проходять ангіопластику. Багато людей приймають дитині аспірин в день в надії уникнути інфарктів. Але регулярне застосування НПЗЗ має і зворотну сторону: схильність до розвитку виразки в шлунку і дванадцятипалій кишці. Більшість НПЗЗ інгібують як ЦОГ-1, так і ЦОГ-2. Однак деякі новіші препарати, так звані інгібітори ЦОГ-2, такі як рофекоксиб (Віокс®) і целекоксиб (Целебрекс®) набагато активніше відносно ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1.
Інгібітори ЦОГ-2 ефективні проти запалення і дозволяють уникнути пошкодження шлунково-кишкового тракту. Але, на жаль, вони збільшують ризик утворення тромбів - які можуть викликати інфаркти та інсульти - оскільки не блокують синтез тромбоксану А 2 тромбоцитами (які містять лише ЦОГ-1). Тому люди в залежності від НПЗЗ для своїх серцевих захисних ефектів повинні ретельно контролювати будь-яке використання інгібіторів ЦОГ-2.
Насправді, через підвищений ризик інфарктів та інсультів, виробник Vioxx® видалив його з ринку 30 вересня 2004 року.
Лікувальні білки
Рекомбінантна ДНК та технологія моноклональних антитіл створили деякі нові методи лікування, які зараховуються до боротьби з пошкоджуючим запаленням.
- антагоніст IL-1, який зв'язує і інактивує IL-1 рецептор.
- Етанерцепт (Ембрел®). Розчинна версія рецептора TNF-α. Він пов'язує TNF-α, не даючи йому здійснювати свої численні запальні дії. Потужний, але несе серйозний ризик розвитку інфекцій.
- рекомбінантний білок С. Щоб допомогти організму розчинити крихітні згустки, які спрацьовують під час запалення.
- Інфліксимаб (Ремікад®). Зв'язується з фактором некрозу пухлини-альфа (TNF-α). Показує обіцянку проти деяких запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит (за рахунок притуплення активності клітин Th1). Побічні ефекти: може перетворити прихований випадок туберкульозу в активне захворювання; може індукувати утворення аутоантитіл (сприяючи розвитку клітин Th2).
Насправді все більш потужні протизапальні засоби (наприклад, глюкокортикоїди) збільшують ризик зараження.
Сепсис і септичний шок
Іноді, з причин, які не зовсім зрозумілі, запальна реакція - як правило, на інфекцію ліпополісахаридом (ЛПС), що несуть грамнегативні бактерії - спіралі виходять з-під контролю, прогресуючи, поки вона не вражає весь організм. Це небезпечне для життя розвиток називається сепсисом.
Кровоносна система втрачає цілісність:
- Відбувається розрив адгезенних з'єднань між клітинами, що вистилають капіляри, що дозволяє рідини просочуватися в тканинні простори — набряк.
- Відбувається порушення контролю згортання крові. Те, що повинно було бути механізмом, щоб допомогти стінці від зараженої області і сприяти загоєнню призводить замість цього до небезпечного відкладення фібрину в дрібних кровоносних судинами по всьому тілу.
Якщо ці відгуки будуть масовими, вони можуть привести до септичного шоку.
- збій багатьох органів: легенів, нирок і т.д.
- різке падіння артеріального тиску
- смерть
Синдром токсичного шоку
Деякі грампозитивні коки можуть виробляти подібний стан, але тут збудником є не ЛПС, а токсин, що виділяється бактеріями. Теоретично протизапальні засоби повинні бути корисні в боротьбі з сепсисом. Але поки що тільки рекомбінантний білок С показав будь-які обіцянки (шляхом пригнічення утворення тромбіну), а сильна кровотеча є небезпечним побічним ефектом.
Запалення і рак
Хронічне запалення також є частою причиною онкологічних захворювань. Рак печінки часто є продовженням років запалення, спричиненого інфекцією вірусами гепатиту В та/або С. Рак легенів часто є кінцевою стадією років хронічного запалення, викликаного вдихаючими подразниками, з яких тютюновий дим є найнадійнішим. Рак шийки матки може слідувати за хронічною інфекцією та запаленням, викликаним вірусами папіломи та хламідіями. Хронічна інфекція печінки Fluke Opisthorchis viverrini є причиною багатьох випадків раку жовчних проток в Таїланді та Лаосі. Сечовий міхур, товста кишка, підшлункова залоза, шлунок та інші види раку можуть також бути завершальною стадією років запалення.
Сильний зв'язок між хронічним запаленням і раком не повинен дивуватися, якщо врахувати, що активні форми кисню (РОС), що виділяються під час запалення, є потужними агентами, що пошкоджують ДНК. Існує підвищений мітоз у відповідь на запалення ставить більше клітин ризику мутацій, оскільки вони відтворюють свою ДНК під час S-фази. Апоптоз, запрограмована загибель пошкоджених клітин, пригнічується в запаленій тканині. Так клітини з передраковими генетичними мутаціями, які повинні були покінчити життя самогубством, живуть далі, щоб перерости в повноцінний рак.