15.4R: Система доповнення

Last updated
Save as PDF

Page ID: 5418

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Іноді взаємодія антитіл з антигеном корисно саме по собі. Наприклад,

покриття вірусу або бактерії, таким чином запобігаючи його зв'язуванню з клітиною-господарем (наприклад, антитіла проти поліомієліту)
зв'язування з молекулою токсину (наприклад, дифтерійним або правцевим токсином), таким чином утримуючи токсин від потрапляння токсину в клітину, де він виконує свою брудну роботу

Але більшу частину часу зв'язування антитіл з антигеном не виконує корисної функції до тих пір, поки не зможе активувати ефекторний механізм. Система комплементу виконує кілька ефекторних ролей. Система комплементу забезпечує фактичний захист від відповіді, тоді як взаємодія антитіл і антигену забезпечує специфічність відповіді. Іншим способом, антитіла «пальцем» мішені, комплемент руйнує її.

особливості системи

Система комплементу складається з приблизно 30 білків, що циркулюють в плазмі крові.
Більшість з них неактивні, поки вони не розщеплюються протеазою, яка, в свою чергу, перетворює їх на протеазу.
Таким чином, багато компонентів системи служать субстратом попереднього компонента, а потім як фермент для активації наступного компонента.
Ця картина послідовної активації виробляє розширюється каскад активності (нагадує роботу системи згортання крові).

Класичний шлях

Зв'язування антитіла з його антигеном часто запускає систему комплементу через так званий класичний шлях. Це може відбуватися в розчині або - як показано тут - коли антитіла зв'язуються з антигенами на поверхні клітини.

Білки класичного шляху

С1

С1 існує в сироватці крові як молекулярний комплекс, що містить:

6 молекул C1q
2 молекули C1r
2 молекули С1с

Постійні області ланцюгів мю (IgM) та деяких гамма-ланцюгів (IgG) містять місце зв'язування для C1q. Однієї молекули IgM достатньо, щоб ініціювати шлях. IgG набагато менш ефективний, для цього потрібно кілька молекул (6 є оптимальним - так само, як і кількість молекул C1q в С1).

Зв'язування C1q активує C1s і C1r.
Активована C1s (серин-протеаза) розщеплює два білки сироватки:
- С4 розщеплюється на великий фрагмент
  - C4b, ковалентно зв'язується із залишками цукру на глікопротеїдах поверхні клітин, і меншим, неактивним, фрагментом
  - C4a, який розсіює.
- С2 розщеплюється на
  - C2b, який нековалентно зв'язується з сайтом на C4b, залишаючи менший, неактивний, фрагмент
  - C2a, який розсіює.
- Комплекс C4b•2b називається "C3-конвертазою", оскільки він каталізує розщеплення С3. (C4b• 2b також є серин-протеазою.)

C3

С3 - найпоширеніший білок системи комплементу (~ 1,3 мг/мл). Через свою велику кількість і здатність активувати себе він значно збільшує реакцію.

C4b•2b розрізає C3 на два основні фрагменти:
- C3b, який ковалентно зв'язується з глікопротеїнами, розкиданими по поверхні клітини. Макрофаги та нейтрофіли мають рецептори до C3b і можуть зв'язувати клітину, покриту C3b, або частинки, підготовчі до фагоцитозу. Цей ефект кваліфікує C3b як опсонін.
- C3a Цей невеликий фрагмент виділяється в навколишні рідини. Він може зв'язуватися з рецепторами базофілів і огрядних клітин, викликаючи їх вивільнення їх вазоактивного вмісту (наприклад, гістаміну). Через роль цих матеріалів в анафілаксії С3а називають анафілатоксином.
Деякі з C3b зв'язуються з молекулами С5, створюючи аллостеричні зміни, які піддають їх розщепленню C4b• 2b (що, таким чином, є «конвертазою C3/C5».)

C5

Розщеплення С5 конвертазою C3/C5 ініціює збірку набору білків комплементу, що складають комплекс мембранної атаки. (Комплекс мембранної атаки також може бути сформований іншою конвертазою C5, що виробляється «альтернативним шляхом».)

Комплекс мембранних атак

Розщеплення С5 конвертазою C3/C5 виробляє:

C5a, який виділяється в навколишнє середовище рідини, де він
- є сильнодіючим анафілатоксином (як C3a)
- є хемотаксичним аттрактант для нейтрофілів
C5b, який служить якорем для складання однієї молекули кожна з С6, С7 і С8.
Отриманий комплекс C5b•6•7•8 направляє полімеризацію цілих 18 молекул С9 в трубку, вставлену в ліпідний бішар плазматичної мембрани. Ця трубка утворює канал, що дозволяє проходити іони і дрібні молекули. Вода потрапляє в клітину за допомогою осмосу і клітинного лізу.

На електронній мікрофотографії (люб'язно надані докторами Дж.Х. Хамфрі та Р.Дурмашкіна) зображені отвори, пробиті крізь клітинну стінку грамнегативної бактерії Shigella dysenteriae кінцевими компонентами системи комплементу. (Деякі отвори більші, ніж очікувалося для каналів C9, і, ймовірно, були збільшені пізніше під дією лізоциму.)

Ефекторні функції комплементу

Лізис клітин - це лише одна функція (і, ймовірно, не найважливіша) системи комплементу. Система комплементу діє декількома способами для мобілізації захисних механізмів.

Опсонізація C3b мішенями сторонніх частинок для фагоцитозу.
Хемотаксис по С5а притягує фагоцитарні клітини до місця пошкодження.
Цьому сприяє підвищена проникність капілярних ложів, опосередкованих C3a і C5a.
Ранні компоненти комплементу також важливі для солюбілізуючих комплексів антиген-антитіла, що сприяють їх катаболізму та виведенню з організму. Збій цієї функції може привести до порушень імунного комплексу.
Лізис клітин, покритих антитілами. (У деяких випадках це завдає більше шкоди, ніж користі; опосередкований комплементом лізис може спричинити такі серйозні розлади, як
- резус-хвороба
- імунна гемолітична анемія
- імунна тромбоцитопенічна пурпура
Сприяння утворенню антитіл. Розпад C3b генерує фрагмент (C3D), який зв'язується з антигенами, посилюючи їх поглинання дендритними клітинами та В-клітинами.
(C3D ^.антигенний комплекс зв'язується з тим же рецептором на В-клітині, який вірус Епштейна-Барр (EBV) використовує для отримання входу в В-клітини - де це може спричинити мононуклеоз, а іноді і лімфому Беркітта.)

Альтернативний шлях

Система комплементу також може бути запущена без комплексів антиген-антитіла. Навіть при їх відсутності відбувається мимовільне перетворення С3 в С3b. Зазвичай C3b швидко інактивується: C3b зв'язується з інгібуючими білками та сіаловою кислотою, присутніми на поверхні власних клітин організму, і процес переривається. Однак бактерії та інші сторонні речовини, які можуть потрапити в організм, не вистачає цих білків і мають мало або зовсім не мають сіалової кислоти.

Отже, C3b

зв'язує білок під назвою Фактор В, утворюючи комплекс C3b•Bb.
C3b•Bb - це також конвертаза C3, що діє на більш C3 для формування:
- C3b•BB•C3b, який є конвертазою C5 і може почати складання комплексу мембранної атаки.
- більше C3b! Ця друга функція (показана тут) створює позитивний цикл зворотного зв'язку, посилюючи те, що могло початися як невелика реакція (формування C3b будь-яким або як класичним, так і альтернативним шляхами) у масове виробництво C3b.

Регулювання діяльності комплементу

Вибуховий потенціал системи комплементу вимагає, щоб вона була під жорстким контролем. Відомо не менше 12 білків, які роблять це. Три приклади:

Фактор H видаляє Bb з альтернативного шляху C3 конвертази, порушуючи цикл позитивного зворотного зв'язку.
Фактор I інактивує C3b.
Інгібітор С1 (C1INH) зв'язується з сайтами на активованих C1r і C1s, вимикаючи їх протеолітичну активність. Отже, коли С1 активується комплексами антиген-антитіла, існує лише короткий інтервал, протягом якого він може розщеплювати С4 і С2, перш ніж активується C1INH.

Розлади системи комплементу

З такою кількістю білків, що беруть участь, не дивно, що успадковані недоліки того чи іншого іноді зустрічаються у людини. Чотири приклади:

С3. Спадковий дефіцит С3 привертає людину до частих нападів бактеріальних інфекцій.
С2. Цікаво, що порушення імунного комплексу, а не бактеріальні інфекції, є основною проблемою з дефіцитом С2 (або одного з інших «ранніх» компонентів, таких як C1q, C1r, C1s або C4). Це підкреслює важливу роль системи комплементу в очищенні комплексів антиген-антитіла. Дефіцит С2 (або одного з інших ранніх компонентів) часто зустрічається у пацієнтів з аутоімунним розладом системного червоного вовчака (ВКВ).
С9. Ще одна цікавість: більшість людей, які не можуть зробити С9, не мають більше проблем з бактеріальними інфекціями, ніж ті, хто може. Лабораторні дослідження показують, що комплекс C5b•6•7•8 сам по собі здатний лізувати бактерії, хоча і не так ефективно, як С9. І, власне, дефіцит С8 пов'язаний з різко підвищеним ризиком бактеріального менінгіту.
С1ДЮЙМ. Дефіцит C1INH викликає спадковий ангіоневротичний набряк (HAE).