15.4O: Дендритні клітини

Last updated
Save as PDF

Page ID: 5391

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Дендритні клітини (ДК) отримують свою назву від своїх поверхневих проекцій (які нагадують дендрити нейронів). Вони містяться в більшості тканин організму і особливо рясні в тих, які є інтерфейсами між зовнішнім і внутрішнім середовищем (наприклад, шкірою, легенями та слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту), де вони ідеально розміщені для зіткнення із зовнішніми антигенами, включаючи ті, що виражаються вторгнення збудників хвороб.

Хоча існує кілька різних підтипів DC, всі вони поділяють ці особливості:

Вони активно рухливі.
Вони постійно відбирають своє оточення - прийом антигенів шляхом ендоцитозу (за допомогою фагоцитозу, рецепторно-опосередкованого ендоцитозу та піноцитозу).
- Багато з цих антигенів є «власними» антигенами, наприклад, мертвими клітинами, білками в позаклітинній рідині.
- Але антигени також можуть бути чужорідними антигенами, наприклад, бактеріями, які мешкають в організмі (наприклад, в товстій кишці) або які вторгаються в організм.
У будь-якому випадку, що потрапляють в організм антигени розкладаються в лізосомах на пептидні фрагменти, які потім відображаються на поверхні клітин, розташованої в молекулах MHC класу II.

Потрапляючи антиген у тканину, вони мігрують до лімфатичних вузлів та селезінки, де можуть зустрітися з Т-клітинами, що несуть відповідний Т-клітинний рецептор антигену (TCR).

Що буде далі, залежить від характеру антигену.

Самостійні антигени представлені Т-клітинам без будь-яких костимулюючих молекул. Ця взаємодія змушує Т-клітини ділитися протягом короткого часу, але потім вони накладають на себе руки апоптозом і тому не можуть атакувати тканини організму. Тварина стає толерантною до цього антигену.
Чужорідні антигени виробляють інший результат. Дендритні клітини стають «активованими» і починають проявлятися не тільки
- MHC-пептидний комплекс для TCR Т-клітин, але також
- костимулюючі молекули, наприклад B7, який зв'язується з CD28 на Т-клітині

Значення дендритних клітин у виробленні імунітету до хвороботворних мікроорганізмів різко показано у тих рідкісних немовлят, яким не вистачає функціонуючого гена, необхідного для формування дендритних клітин. Вони настільки сильно імунодефіцитні, що піддаються ризику небезпечних для життя інфекцій.

Що призводить до активації дендритних клітин чужорідними антигенами, але не самоантигенами? Збудники, особливо бактерії, мають молекулярні структури, які

не поділяються зі своїм господарем
поділяються багатьма спорідненими патогенами
відносно інваріантні; тобто не розвиваються швидко (на відміну, наприклад, до таких молекул збудника, як гемаглютинін і нейрамінідаза вірусів грипу).

Вони називаються патогенно-асоційованими молекулярними паттернами (PAMP)

Приклади:

джгутики бактеріальних джгутиків
пептидоглікан грампозитивних бактерій
ліпополісахарид (ЛПС, також званий ендотоксином) грамнегативних бактерій
двожильна РНК. (Деякі віруси як рослин, так і тварин мають геном dsRNA. І багато інших вірусів як рослин, так і тварин мають геном РНК, який в клітині-господаря ненадовго перетворюється в dsRNA).
неметильована ДНК (еукаріоти мають у багато разів більше цитозинів, в динуклеотиді CpG, з приєднаними метильними групами).

Дендритні клітини мають набір трансмембранних рецепторів, які розпізнають різні типи ПАМП. Вони називаються Toll-подібними рецепторами (TLR) через їх гомологію рецепторів, вперше виявлених і названих в дрозофіли.

TLR виявляють природу збудника і включають ефекторну реакцію, відповідну для боротьби з ним. Ці сигнальні каскади призводять до експресії різних генів цитокінів.

Інтерлейкін 12 (IL-12) змушує прилеглі Т-клітини стати Th1-клітинами, що надасть допомогу для клітинного імунітету, включаючи атаку проти внутрішньоклітинних патогенів.
IL-23, який сприяє диференціації Т-клітин в клітини-хелпери Th17, які можуть боротися з додатковими клітинними бактеріями.
IL-4, який сприяє диференціації Т-клітин в клітини Th2, які забезпечують допомогу для вироблення антитіл В-клітинами.

За інших обставин активовані дендритні клітини можуть виділяти TGF-β і IL-10, що призводить до утворення регуляторних Т-клітин (Treg), які пригнічують імунні реакції.

Дендритні підмножини клітин

Хоча всі ДК мають певні особливості, вони насправді представляють різні типи клітин з різною історією диференціації, фенотиповими ознаками і, як зазначено вище, різними ефекторними функціями.

Приклади:

Мієлоїдні дендритні клітини

Як випливає з їх назви, ці клітини («МДК») походять від тих же мієлоїдних попередників в кістковому мозку, які дають початок гранулоцитам і моноцитам. Вони представляють антиген Т-клітинам і активують Т-клітини, виділяючи велику кількість IL-12.

Плазмоцитоїдні дендритні клітини

Ці клітини («PDC») отримали свою назву від їх великого ендоплазматичного ретикулума, який нагадує плазмові клітини. Однак, на відміну від плазматичних клітин, які є машинами для відкачування антитіл, PDC виділяють величезну кількість інтерферону-альфа, особливо у відповідь на вірусні інфекції.

Плазмоцитоїдні ДК мають внутрішні толлоподобние рецептори:

TLR-7 і TLR-8, які зв'язуються з одноцепочечной РНК (СРНК) геномами таких вірусів, як грип, кір, паротити.
TLR-9, який зв'язується з неметильованими цитозинами в динуклеотиді CpG в ДНК збудника. (Цитозини в динуклеотидах CpG господаря часто мають прикріплені метильні групи.)

CD8 ⁺ проти CD8 ⁻ дендритні клітини

Ці підмножини знаходяться в мишачої селезінці.

Підмножина ^{CD8 -} представляє антиген, поглинаний з оточення - за допомогою шляху класу II - до ^{CD4+допоміжних} Т-клітин.
Підмножина CD8 ⁺ може представляти позаклітинні антигени, використовуючи шлях класу I. Молекули пептидів/MHC класу I представлені ^CD8+ Т-клітинам, які продовжують перетворюватися на цитотоксичні Т-лімфоцити (CTL). Це явище називається перехресним представленням.

Дендритні клітини також можуть представляти нерозкладений антиген до В-клітин; тобто антиген, який не перероблявся в пептиди/MHC комплекси.

Дендритні клітини, похідні від моноцитів (Mo-DCS)

Люди (і миші) мають іншу популяцію дендритних клітин, які розвиваються з моноцитів, що передаються крові, які зазнали впливу грамнегативних бактерій (або їх ЛПС). LPS виявляється їх молекулами TLR4. MO-DC можуть представляти антиген як ^CD4+ Т-клітинам, так і ^CD8+ Т-клітинам (перехресна презентація).

Ральф Штайнман

Ральф Штайнман, піонер у вивченні дендритних клітин, надав вражаючі візуальні докази клітинної взаємодії між антигенпрезентуючими дендритними клітинами, Т-клітинами та В-клітинами. При культивуванні клітин селезінки антигеном утворюються щільні скупчення клітин (див. Малюнок). Кластеризація відбувається в два етапи:

рання фаза (дні 0—2), протягом якої для формування кластерів повинні бути присутніми лише дендритні клітини та Т-клітини
пізніша фаза (дні 2—5), коли антиген-грунтовані В-клітини потрапляють в кластер і диференціюються в клітини, що секретують антитіла

альт — Малюнок 15.4.15.2 клітини селезінки через 2 доби в культурі. Чотири дендритні клітини (стрілки)

Фотографії люб'язно надано Ральфом Штайнманом з K. Inaba et al. , J Exp. Мед. 160:858, 1984

самонаведення

Деякі дендритні клітини не тільки активують Т-клітини, щоб реагувати на певний антиген, але повідомляють їм, куди йти, щоб боротися з цим антигеном.

Два приклади:

Антигени в шкірі

Дендритні клітини поглинають антигени в (або навіть на! *) шкіру і, роблячи це, перетворюють кальциферол (вітамін D ₃), присутній в шкірі, в кальцитріол (1,25 [ОН] ₂ Вітамін D ₃).
Коли вони активують відповідні Т-клітини в сусідньому лімфатичному вузлі, кальцитріол індукує ці Т-клітини експресувати поверхневий рецептор, призначений CCR10 (член сімейства рецепторів ХК хемокінів).
CCR10 зв'язує хемокін CCL27 - який присутній у шкірі.
Тому, коли ці Т-клітини reajavascript:void ('Remove Anchor') ch шкіри, вони зупиняють свої подорожі і йдуть працювати там.

Антигени в шлунково-кишковому тракті

Дендритні клітини в слизовій оболонці кишечника завжди зайняті охопленням багатьох антигенів, присутніх там.
При цьому вони перетворюють рясну кількість ретинолу (вітаміну А) там в ретиноєву кислоту.
Коли вони активують відповідні Т-клітини в сусідньому лімфатичному вузлі, ретиноєва кислота спонукає ці Т-клітини експресувати інший рецептор ХК хемокіну, призначений CCR9.
CCR9 зв'язує хемокін CCL25, присутній в кишечнику.
Тому, коли ці Т-клітини досягають кишечника, вони зупиняють свої подорожі і йдуть на роботу. (CCL25 також приваблює В-клітини, що секретують IgA.)

Перемикання напрямків самонаведення

Більшість вакцин вводяться шляхом ін'єкцій в м'язи або шкіру. Це дуже добре працює для індукування системного імунітету; тобто антитіла IgG в крові, здатні атакувати патогени (наприклад, правець), які присутні в крові.

Ін'єкційні вакцини не працюють так добре при захворюваннях, спричинених кишковими збудниками, такими як

черевний тиф (викликаний Salmonella typhi)
холера (викликана холерними вібріонами)

Однак група німецьких імунологів повідомила в липні 2011 року, що:

тоді як дендритні клітини, які отримують антигени від ін'єкцій під шкіру, впливають на Т-клітини, щоб мігрувати назад до шкіри (як ми бачили вище),
якщо ці підшкірні ін'єкції супроводжуються ін'єкціями ретиноєвої кислоти, Т-клітини замість цього мігрують в кишечник.
CCR9 ⁺ плазматичні клітини, що секретують антиген-специфічні антитіла IgA, також з'явилися в кишечнику.

Використовуючи цю методику, ці працівники змогли захистити своїх мишей від мишачого тифу (Salmonella typhimurium) і токсину холери.