15.4M: Презентація антигену

Last updated
Save as PDF

Page ID: 5461

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Антигени - це макромолекули, які викликають імунну відповідь в організмі. Антигенами можуть бути білки, полісахариди, кон'югати ліпідів з білками (ліпопротеїди) і полісахариди (гліколіпіди). Велика частина цієї сторінки опише, як представлені білкові антигени імунної системи. Презентація ліпідних і полісахаридних антигенів буде згадана в кінці. Корисно буде розрізняти два обмежуючих випадки.

Антигени, які потрапляють в організм з навколишнього середовища; до них належать вдихаються макромолекули (наприклад, білки на котячих волосках, які можуть спровокувати напад астми у сприйнятливих людей), що потрапляють в організм макромолекули (наприклад, білки молюсків, які викликають алергічну реакцію у сприйнятливих людей) та молекули, які вводиться під шкіру (наприклад, на осколці або в ін'єкційній вакцині). Крім того, антигени можуть генеруватися всередині клітин організму; до них належать білки, кодовані генами вірусів, які інфікували клітину, та аберантні білки, кодувані генами-мутантами; такі як мутовані гени в ракових клітині. Однак у всіх випадках початкова імунна відповідь на будь-який антиген абсолютно вимагає, щоб антиген був розпізнаваний Т-лімфоцитом («Т-кліткою»). Істина цього правила чітко продемонстрована в СНІД: інфекції (вірусні або грибкові або бактеріальні), які так часто претендують на життя хворих на СНІД, роблять це, коли пацієнт втратив практично всі свої ^CD4+ Т-клітини. Дві категорії антигенів обробляються і представлені Т-клітинам досить різними механізмами.

Екзогенні антигени

Екзогенні антигени (вдихаються, потрапляють всередину або вводяться) приймаються антигенпрезентуючими клітинами (БТР). До них відносяться фагоцитарні клітини, такі як дендритні клітини та макрофаги та В-лімфоцити («В-клітини»), які відповідають за вироблення антитіл проти антигену. Антиген-презентуючі клітини

поглинання антигену ендоцитозом
ендосомні сплави з лізосомою, де антиген розкладається на фрагменти (наприклад, короткі пептиди)
ці антигенні пептиди потім відображаються на поверхні клітини, розташованої в молекулі гістосумісності класу II.
вони можуть бути розпізнані ^CD4+ Т-клітинами

альт — Малюнок 15.4.13.2 Молекула гістосумісності класу I

Шляхи класу I

Молекули гістосумісності класу I - це трансмембранні білки, експресовані на поверхні клітини. Як і всі трансмембранні білки, вони синтезуються рибосомами на шорсткому ендоплазматичному ретикулумі (РЕР) і збираються в його просвіті. У кожній молекулі гістосумісності класу I є три субодиниці:

трансмембранний поліпептид (званий «важким ланцюгом»)
антигенний пептид
бета-2 мікроглобулін

Всі вони повинні бути присутніми в просвіті ендоплазматичної ретикулума, якщо вони повинні правильно зібрати і рухатися через апарат Гольджі до поверхні клітини. Проблема: білки, закодовані генами інфекційного вірусу, синтезуються в цитозолі. Як потрапити їх в ендоплазматичний ретикулум?

Рішення: TAP (= для транспортування, пов'язаного з обробкою антигену p).

Вірусні білки в цитозолі деградуються протеасомами на вірусні пептиди.
Пептиди підхоплюються білками TAP, вбудованими в мембрану ендоплазматичного ретикулума.
Використовуючи енергію АТФ, пептиди закачуються в просвіт ендоплазматичного ретикулума, де вони збираються з трансмембранним поліпептидом і бета-2 мікроглобуліном.
Потім цей тримолекулярний комплекс переміщається через апарат Гольджі і вставляється в плазматичну мембрану.
Комплекс може бути пов'язаний Т-клітиною з рецептором (TCR), здатним зв'язувати пептид і флангові частини молекули гістосумісності (хот-дог в булочці) і молекулами CD8, які зв'язують рецептор CD8 (показано вище як сіра півкуля) на молекула гістосумісності.

Шляхи класу II

Молекули гістосумісності класу II складаються з двох трансмембранних поліпептидів і третьої молекули, розташованої в утвореній ними канавці. Всі три складові цього комплексу повинні бути присутніми в ендоплазматичної сітці для правильної збірки. Але антигенні пептиди не транспортуються в ендоплазматичну сітку, тому білок, званий інваріантною ланцюгом (» Ii «), тимчасово займає борозенку.

Кроки:

Два ланцюга молекули класу II вставлені в мембрану ендоплазматичної сітки.
Вони пов'язують (в своїй канавці) одну молекулу інваріантного ланцюга.
Цей тримолекулярний комплекс транспортується через апарат Гольджі і в везикули, звані лізосомами.

Тим часом чужорідний антигенний матеріал поглинається ендоцитозом, утворюючи ендосоми. Вони також зливаються з лізосомами. Потім,

Антиген перетравлюється на фрагменти.
Інваріантна (Ii) ланцюг перетравлюється.
Це звільняє канавку для заповнення антигенним фрагментом.
Везикули переміщаються до плазматичної мембрани і комплекс виводиться на поверхню клітини.
Комплекс може бути пов'язаний Т-клітиною з
- рецептор (TCR) здатний зв'язувати пептид і флангові частини молекули гістосумісності (хот-дог у булочці) і
- Молекули CD4, які зв'язують рецептор CD4 (показаний вище у вигляді жовтого трикутника), знайдені на всіх молекулах гістосумісності класу II.

Взаємозв'язки між шляхами класу I та класу II

Перехресна презентація: Перенесення екзогенних антигенів на шлях I класу

Перехресна презентація - це перенесення позаклітинних антигенів, таких як бактерії, деякі пухлинні антигени та антигени в клітині, заражених вірусами, в шлях I класу для стимуляції CD8 ⁺ цитотоксичних Т-клітин (CTL). Тільки певні «професійні» антигенпрезентуючі клітини (APC), такі як дендритні клітини, можуть це зробити - використовуйте клас I, а також шляхи презентації антигену II класу.

Перехресне представлення наступного зараження вірусами важливо, оскільки:

Більшість вірусів заражають клітини, відмінні від БТР (наприклад, клітини печінки, епітеліальні клітини легені) (і, звичайно, внутрішньоклітинні в них).
У той час як вірусні антигени, що відображаються на поверхні будь-якої інфікованої клітини, можуть служити мішенями для цитотоксичних Т-клітин (CTL),
відсутність будь-яких костимулюючих молекул на поверхні клітин робить їх поганими стимуляторами для розвитку клонів КТЛ в першу чергу.

Однак, коли заражена клітина гине, вона може бути охоплена професійним APC, і антигени всередині неї можуть потрапити на шлях класу I. Один механізм:

Мертва клітина охоплена ендоцитозом.
Ендосома, яка утворює зрощення з лізосомою і починається деградація мертвої клітини.
Антигени переходять в цитозол і деградуються в протеасомах.
Утворені пептиди потім підхоплюються TAP і вставляються в молекули MHC класу I і відображаються на поверхні клітини - разом з костимулюючими молекулами, необхідними для початку енергійного клонального розширення CD8 ⁺ цитотоксичних Т-клітин.

Відведення антигенів від класу I на шлях II класу

Аутофагія забезпечує механізм, за допомогою якого клітини можуть переносити ендогенні (внутрішньоклітинні) антигени в шлях класу II, наприклад

самопротеїни, щоб мати можливість видаляти ^{CD4+Т-клітини} з рецепторами, здатними атакувати їх і, таким чином, потенційно здатні викликати аутоімунітет
білки, синтезовані інфекційним вірусом. Таким чином вірусна інфекція може генерувати ^{CD4+Т-клітини}, а також цитотоксичні Т-клітини (CD8 ⁺)

B Лімфоцити: особливий випадок

В-лімфоцити - це як антиген-приймаючі, так і антигенпрезентуючі клітини. Вони пов'язують інтактні антигени (наприклад, вірусні частинки, білки) зі своїм В-клітинним рецептором (BCR). Вони можуть контактувати з цими антигенами, зустрічаючи їх у навколишній лімфі або представляючи їх макрофагами або дендритними клітинами. В-лімфоцити обробляють антиген шляхом II класу для презентації Т-клітинам.

Процес:

В-клітини поглинають антиген за допомогою рецепторно-опосередкованого ендоцитозу
В-клітинні рецептори антигену (BCR s) - це антитіла, закріплені в плазматичній мембрані.
Спорідненість їх до епітопу до антигену може бути настільки високою, що В-клітина може зв'язувати та інтерналізувати антиген, коли він присутній у рідинях організму в концентраціях, в тисячі разів менших, ніж потрібно макрофагу.
Решта етапів обробки антигену відбуваються тим же шляхом II класу, описаним вище для макрофагів, що продукують
фрагменти антигену, що відображаються на поверхні клітин, розташованих у канавці молекул гістосумісності класу II.
Клітина ^CD4+T, яка розпізнає відображений антиген, стимулюється до вивільнення лімфокінів.
Вони, в свою чергу, стимулюють В-клітину увійти в клітинний цикл.
Через ту роль, яку вони відіграють у стимулюванні В-клітин, ці ^CD4+ Т-клітини називаються Helper T-клітинами (» Th «).
B-клітина перетворюється на клон клітин (званих плазматичними клітинами)
Вони синтезують рецептори (BCR s) з ідентичним місцем зв'язування епітопу, але без трансмембранного хвоста.
Ці антитіла виділяються в навколишнє середовище.

Ліпідні та полісахаридні антигени

ліпідні антигени

Ліпідні антигени представлені Т-клітинам молекулами поверхні клітин, позначеними CD1 («кластер диференціювання» 1).
Антигенпрезентуючі клітини експресують кілька різних форм CD1 на своїй поверхні. Кожен, ймовірно, спеціалізується на зв'язуванні певного типу ліпідного антигену (наприклад, ліпопептид проти гліколіпідів).
Оголена поверхня молекул CD1 утворює антиген-зв'язуючу канавку, подібну до молекул MHC, за винятком
амінокислоти в канавці більш гідрофобні, ніж ті, що знаходяться в молекулах MHC.
Як і білкові антигени, ліпідні антигени також представлені у вигляді фрагментів, тобто як «хот-дог в булочці».

Полісахаридні антигени

Деякі бактеріальні полісахариди, що потрапляють в організм БТР

можуть деградувати в своїх лізосомах
і представлений Т-клітинам молекулами MHC класу II.

Зв'язування Т-клітини з антиген-представляючою клітиною (APC) само по собі недостатньо для активації Т-клітини і перетворення її в ефекторну клітину: одна здатна, наприклад,

вбивають APC (CD8 ⁺ цитотоксичні Т-лімфоцити [CTL])
проводити клітинно-опосередковані імунні реакції (клітини ^CD4+ Th1)
надати допомогу В-клітинам (CD4 ⁺ Th2 клітини)

Для того, щоб активізуватися, Т-клітина повинна не тільки зв'язуватися з епітопом (MHC-пептидом) своїм TCR, але й отримувати другий сигнал від APC. Отримання цього другого сигналу називається костимуляцией. Серед найважливіших з цих костимуляторів є молекули на APC позначені В7 і їх ліганд на Т-клітині з позначенням CD28. Прив'язка CD28 до B7 забезпечує другий сигнал, необхідний для активації Т-осередку.

Хоча Т-клітини можуть зіткнутися з самоантигенами в тканині організму, вони не реагуватимуть, якщо не отримають другого сигналу. Насправді зв'язування їх TCR («сигнал перший») без «сигналу два» змушує їх самознищуватися апоптозом. Більшу частину часу клітини, що представляють власні антигени організму

не в змозі надати сигнал два або
передавати поки невідомий другий сигнал, який перетворює Т-клітину в регуляторну Т-клітину (Treg), яка пригнічує імунні реакції.

У будь-якому випадку результати самотолерантності.