15.4H: Т-помічники клітин
- Page ID
- 5462
Т-клітини - це Т-лімфоцити, які належать до підмножини CD4 +. Ці клітини мають ряд прямих функцій, але вони отримують свою назву від допомоги, яку вони надають іншим типам ефекторних клітин, таким як В-клітини та цитотоксичні Т-лімфоцити (CTL). Допомога складається з секретованих цитокінів, які стимулюють допомагали клітини.
Типи допоміжних Т-клітин
Визначено чотири види:
- Th1
- Вони беруть участь як в клітинному імунітеті, так і в імунітеті, опосередкованому антитілами. Вони необхідні для боротьби з такими внутрішньоклітинними збудниками, як віруси та певні бактерії, наприклад, Listeria та Mycobacterium tuberculosis (паличка, що викликає туберкульоз). Вони надають цитокін-опосередковану «допомогу» цитотоксичним Т-лімфоцитам - мабуть, найпотужнішою зброєю організму проти внутрішньоклітинних патогенів.
- Th2
- Вони надають допомогу В-клітинам і мають важливе значення для виробництва антитіл IgE, а також допомагають у виробництві деяких підкласів IgG. Антитіла необхідні для боротьби з позаклітинними збудниками (які на відміну від внутрішньоклітинних паразитів піддаються впливу антитіл в крові та інших рідинях організму).
- Tfh
- Вони також надають допомогу В-клітинам, що дозволяє їм розвиватися в плазматичні клітини, що секретують антитіла. Це відбувається в гніздах лімфоїдних клітин, які називаються фолікулами — в лімфатичних вузлах. Найбільш поширеними помічниками Т-клітин є В-клітинні помічники, які називаються фолікулярними помічниками T (TfH) клітинами.
- Тн 17
- Вони захищають поверхні (наприклад, шкіру, слизову оболонку кишечника) від позаклітинних бактерій.
Крім того, існує ще одна пов'язана підмножина, яка гасить, а не сприяє імунним реакціям. Ці клітини, позначені Трегом, обговорюються на іншій сторінці. Посилання на нього.
Походження допоміжних Т-клітин
Як і всі Т-клітини, клітини Th виникають в тимусі.
- Коли вони набувають CD4, їх називають пре-Тих клітинами.
- Коли вони представлені як антигеном, так і відповідними цитокінами, вони починають розмножуватися і активуватися.
- Саме характер стимуляції - тип антигенпрезентуючих клітин і цитокінів - визначає, який шлях вони входять.
Th1 клітини
Th1 клітини виробляються, коли дендритні клітини і Pre-TH клітини утворюють імунологічний синапс, в якому дендритна клітина представляє антиген до рецептора Т-клітини до антигену (TCR), і секретує інтерлейкін 12 (IL-12), а також IFN-γ. Стимуляція паракрину цими цитокінами змушує клітини Th1 виділяти власні лімфокіни:
- інтерферон-гамма (IFN-γ)
- фактор некрозу пухлини-бета (TNF-β) (також відомий як лімфотоксин)
Вони стимулюють макрофаги вбивати бактерії, які вони охопили, набирають інші лейкоцити на ділянку, що виробляє запалення, діють на В-клітини, щоб сприяти переходу класу антитіл, і допомагають цитотоксичним Т-клітинам (CTL) виконувати свою роботу і, ймовірно, допомагають перетворити деякі з них на клітини пам'яті.
Th2 клітини
Th2 клітини виробляються, коли антигенпрезентуючі клітини (APC) представляють антиген (наприклад, на паразитарних гельмінтах глистів або деяких алергенах) до рецептора Т-клітини для антигену (TCR) разом з
- костимулююча молекула B7 (CD80 & 86)
- паракринні стимулятори інтерлейкін 4 (ІЛ-4) і інтерлейкін 2 (ІЛ-2).
Ідентичність БТР для відповідей Th2 все ще невизначена. Деякі дослідження показують, що базофіли є БТР, але інші дослідження ставлять під сумнів цю роль.
Основні лімфокіни, що виділяються клітинами Th2, є
- інтерлейкін 4 (IL-4). Це
- стимулює перемикання класів в В-клітині і сприяє їх синтезу антитіл IgE.
- діє як пристрій позитивного зворотного зв'язку, що сприяє більшій кількості клітин Pre-TH для входу в шлях Th2.
- блокує потрапляння IFN-γ рецепторів в імунологічний синапс на Pre-TH-клітині, тим самим пригнічуючи їх потрапляння на шлях Th1 (показано червоним кольором).
- Інтерлейкін 13 (ІЛ-13). Це також сприяє синтезу антитіл IgE, а також рекрутингу та активації базофілів.
- Інтерлейкін 5 (ІЛ-5). Притягує і активізує еозинофіли.
Було виявлено два фактори транскрипції, які відіграють вирішальну роль у виборі між тим, щоб стати клітиною Th1 або Th2.
- Т-бет для клітин Th1
- GATA3 для Th2 клітин
T-bet виробляє Th1 клітини по
- включення генів, необхідних для функції Th1 (наприклад, для IFN-γ)
- блокування активності ГАТА3.
Мишам, гени яких для T-bet були «вибиті», не вистачає клітин Th1 і мають підвищену кількість клітин Th2 (що робить їх сприйнятливими до таких Th2-опосередкованих розладів, як астма).
GATA3 виробляє Th2 клітини шляхом
- включення генів, необхідних для функції Th2 (наприклад, для IL-5)
- блокування активності T-bet
Реципрокне інгібування клітин Th1 і Th2.
Антигенний стимул, який посилає Pre-TH клітини вниз по одному або іншому шляху, також встановлює основу для посилення відповіді.
Відповідь Th1 гальмує шлях Th2 двома способами:
- IFN-γ (показано вище червоним кольором) і IL-12 інгібують утворення Th2 клітин
- IFN-γ також гальмує перемикання класів в В-клітинок
Відповідь Th2 гальмує шлях Th1:
- IL-4 пригнічує утворення Th1 (показано вище червоним кольором)
- значення для здоров'я населення: зараження гельмінтами - поширене в тропіках - збільшує ризик вірусних та бактеріальних захворювань, а у лабораторних мишей було показано посилення вірусних інфекцій
Негативні відгуки про утворення клітин Th1 і Th2
Є також докази того, що пізно в імунній відповіді негативні механізми зворотного зв'язку вступають в дію, щоб послабити відповідь.
- IL-4 вбиває (шляхом апоптозу) попередники дендритних клітин, які індукують шлях Th2 і, таким чином, подальше виробництво IL-4.
- IFN-γ може врешті-решт вимкнути відповідь Th1, яка її спричинила.
Th1 і Th2 клітини мають різні хемокінові рецептори.
Хемокіни - це цитокіни, які є хемотаксичними для (притягують) лейкоцитів. Члени однієї групи, які поділяють пару сусідніх залишків цистеїну (С) поблизу їх N-терміналу, позначаються ХК хемокіни. Хемокіни зв'язуються з рецепторами на відповідному лейкоцитарі. Рецептори - це трансмембранні білки з місцем зв'язування хемокінів, оголеним на поверхні плазматичної мембрани. ХК хемокінові рецептори позначаються CCR.
З їх різними функціями ми можемо очікувати, що клітини Th1 та Th2 будуть по-різному реагувати на хемокіни. І так вони роблять.
Th1 клітини експресують хемокін-рецептор CCR5 (але не CCR3).
Th2 клітини експресують хемокін-рецептор CCR3 (але не CCR5).
CCR3
Один хемокін, який зв'язується з CCR3, називається еотаксином. Він секретується епітеліальними клітинами і фагоцитарними клітинами в регіонах, де відбуваються алергічні реакції.
CCR3 виявляється на всіх клітині, причетних до алергічних реакцій (наприклад, астма). Ними є:
- Th2 клітини
- еозинофіли
- базофіли
CCR5
CCR5 знайдено на
- Th1-клітини, особливо ті, що знаходяться в лімфоїдній тканині кишечника
- макрофагів
CCR5 також діє - разом з молекулою CD4 - як корецептор для ВІЛ-1, ретровірусу, який викликає СНІД. Цей факт може пояснити
- чому руйнування лімфоїдної тканини кишечника відбувається незабаром після ВІЛ-інфекції;
- чому деякі ВІЛ-інфіковані чоловіки
- з успадкованими мутаціями, що перешкоджають експресії CCR5 або
- які виробляють високий рівень природного ліганду для CCR5 (хемокін, призначений CCL3L1, який імовірно конкурує з ВІЛ за доступ до CCR5)
- колапс клітинно-опосередкованого імунітету на пізніх стадіях СНІДу
Одна яскрава ілюстрація: хворий на СНІД з лейкемією отримав трансплантацію кісткового мозку від донора, клітини якого виражали нефункціональну версію CCR5. Через два роки пацієнт вилікувався не тільки від лейкемії, але і від СНІДу.
Інший: Генна терапія, в якій зразки CD4+ Т-клітин пацієнта лікувалися in vitro, щоб їх ген CCR5 став нефункціональним. Розширені в культурі, а потім повернулися до донора, п'ять (з шести) пацієнтів відскочили кількість CD4+ Т-клітин.
Tfh клітини
Фолікулярні допоміжні Т-клітини (TfH) - це CD4+допоміжні Т-клітини, знайдені в гніздах В-клітин, які називаються фолікулами - в лімфатичних вузлах. При впливі (в паракортикальної області лімфатичного вузла) на клітини, що представляють їм антиген, наприклад, дендритні клітини і коктейль цитокінів вони мігрують в фолікули. Комбіновані подразники зв'язування антигену з їх TCR і вплив цитокінів активують транскрипційний фактор під назвою Bcl-6 (вперше виявлений в B - c ell l лімфома). Bcl-6 включає колекцію генів, які, серед іншого, змушують клітини TfH утворювати імунологічний синапс з тими В-клітинами, що експресують фрагменти антигену в молекулах гістосумісності класу II, які відповідають їх TCR.
Кілька інших пар лігандів і їх рецепторів стабілізують синапс, включаючи взаємодію між CD28 на клітині Tfh і її лігандом, B7, на В-клітині. Ці зв'язуючі взаємодії стимулюють В-клітину до
- проходять перемикання класів з синтезом інших класів антитіл (крім IgE)
- проходять спорідненість дозрівання
- утворюють плазматичні клітини, що секретують антитіла, і В-клітини пам'яті
Ця інтенсивна активність всередині фолікула утворює зародковий центр. Ще не визначено, чи TfH-клітини представляють собою окремий клас клітин Th або є просто подальшим етапом дозрівання клітин Th1, або Th2, або Th17.
Th17 Клітини
Клітини Th17 - це нещодавно ідентифікована підмножина клітин-помічників CD4+T. Вони знаходяться в місцях сполучення між зовнішнім середовищем та внутрішнім середовищем, наприклад, шкірою та слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту. Вони, ймовірно, починаються, як і інші «наївні» клітини, але при впливі
- клітини, що представляють їм антиген, наприклад, дендритні клітини
- кілька цитокінів, особливо трансформують фактор росту бета-TGF-β і IL-6
вони потрапляють на шлях, відмінний від шляху клітин Th1, Th2 та Tfh. Комбіновані подразники зв'язування антигену з TCR і вплив цитокінів активують ядерний ретиноїдний рецептор, позначений RorγT. Це фактор транскрипції, який включає колекцію генів, що, серед іншого, призводить до
- синтез і секреція IL-17 (даючи клітинам свою назву)
- посилення синтезу рецептора плазматичної мембрани для інтерлейкіну IL-23. Взаємодія IL-23 (можливо, секретується з сусідніх дендритних клітин) з рецептором призводить до швидкої проліферації клітин Th17
Розташовані в шкірі та підкладці шлунково-кишкового тракту, клітини Th17 розташовані для атаки грибів та бактерій у цих місцях. Вони роблять це, виділяючи дефенсини і набираючи на ділянку клітини, що очищають, особливо нейтрофіли. Результат: очищення від загарбників з супутнім запаленням.
Але запалення - це меч з двома кінцями. Тому не дивно, що клітини Th17 були залучені як потужні ефектори таких шкідливих запальних розладів, як
- Хвороба Крона (запалення тонкого кишечника)
- Виразковий коліт (запалення товстого кишечника)
- Псоріаз (запалення шкіри)
- Тваринна модель (у мишей) розсіяного склерозу
- Ревматоїдний артрит
| Тип | Цитокінний стимул | Майстер Фактор транскрипції |
Ефектор Цитокіну (и) | Основні цільові клітини | Ефекторні цілі/функції | патологічні ефекти |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Th1 | Т-бет | IFN-γ та ФНФ-β | Макрофаги, дендритні клітини | Внутрішньоклітинні збудники | Аутоімунітет; клітинно-опосередкована алергія |
|
| Th2 | ІЛ-4 | ГАТА 3 | Еозинофіли, базофіли, В-клітини | різні гельмінти | Астма та IgE-опосередкована алергія | |
| Tfh | Бкл-6 | B клітини | Рекомбінація класу Switch та спорідненість дозрівання антитіл | Аутоімунні захворювання? | ||
| Тн 17 | TGF-β плюс IL-6 Інгібується ретиноєвою кислотою |
РорγT | Нейтрофіли | Позаклітинні бактерії та грибки опосередковують запалення |
аутоімунні захворювання | |
| ПТрег | TGF-β мінус IL-6 Стимулюється ретиноєвою кислотою і IL-2 |
Лисиця 3 | всі інші типи Т-клітин | Імунодепресія; протизапальний | Ні? |