15.4E: Молекули гістосумісності

Last updated
Save as PDF

Page ID: 5367

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Молекули гістосумісності - це глікопротеїни, виражені на поверхні майже всіх клітин хребетних. Вони отримують своє ім'я тому, що несуть відповідальність за сумісність, а точніше її відсутність - тканин генетично різних людей. Монозиготні («ідентичні») близнюки людини мають однакові молекули гістосумісності на своїх клітині, і вони можуть приймати трансплантації тканин один від одного. Решта з нас мають набір молекул гістосумісності, який, ймовірно, унікальний для нас. Трансплантат нашої тканини іншій людині спровокує імунну відповідь, яка, якщо її не контролювати, закінчиться відторгненням трансплантата. Так молекули гістосумісності одного індивіда діють як антигени при введенні в іншу людину. Насправді молекули гістосумісності часто називають антигенами гістосумісності або трансплантаційними антигенами.

Найбільш швидке і важке відторгнення чужорідної тканини відбувається при неможливості належного узгодження донора і реципієнта за основними молекулами гістосумісності. Існує дві категорії: клас I і клас II.

Молекули гістосумісності класу I

Молекули I класу складаються з двох поліпептидних ланцюгів, довгої (зліва) з 346 амінокислот — її називають важким ланцюгом — і короткої (праворуч) з 99 амінокислот. Важкий ланцюг складається з 5 основних регіонів або доменів:

три позаклітинні домени, позначені тут як N (включає термінал N), C1 і C2
трансмембранний домен, де поліпептидний ланцюг проходить через плазматичну мембрану клітини
цитоплазматичний домен (з терміналом С) всередині цитоплазми клітини

308 пікселів - MHC_клас_1.svg.png — Малюнок 1: Схематичне зображення MHC класу I (CC BY 2.5; atropos235).

На наведеному вище малюнку показана молекула білка під назвою бета-2 мікроглобулін («β ₂ М»). Він не прикріплений до важкого ланцюга будь-якими ковалентними зв'язками, а скоріше низкою нековалентних взаємодій. Темні смуги являють собою дисульфідні (S-S) мости, що зв'язують частини кожного домену (крім N домену). Однак зв'язки в мостах S-S не довше, ніж будь-який інший ковалентний зв'язок, тому, якщо цю молекулу можна було б розглядати в її фактичній третинній (3D) конфігурації, ми виявимо, що частини поліпептидних ланцюгів, що містять пов'язані Cys, насправді близькі один до одного. Найвіддаленіші області («N» і «C1") містять два сегменти альфа-спіралі, які утворюють два гребені з пазом між ними. Невелика молекула (наприклад, короткий пептид) прикріплена нековалентно в канавці між двома альфа-спіралями, скоріше, як хот-дог у булочці (Див. Рис. 15.4.5.2)

Два об'єкти зліва від зображення, схожі на канделябри, представляють короткі, розгалужені ланцюги цукрів у цьому глікопротеїні. Області, позначені «Папаїн», представляють місця на важкому ланцюгу, які атаковані протеїназою папаїном (і дозволили вивільнити позаклітинні домени з плазматичної мембрани для полегшення аналізу). Зображення представляє структуру молекули гістосумісності класу I, яка називається H-2K. Майже всі клітини організму тварини (в даному випадку миші) мають тисячі цих молекул, присутніх в їх плазматичній мембрані. Ці молекули забезпечують ідентичність тканин і служать основними мішенями при відторгненні трансплантованих тканин і органів. Але відторгнення тканин не є їх природною функцією. Молекули I класу служать для відображення антигенів на поверхні клітини, щоб їх можна було «розпізнати» Т-клітинами.

Люди синтезують три різних типи молекул класу I, позначені HLA-A, HLA-B та HLA-C. (HLA розшифровується як h human l eukocyte a nitgen; тому що молекули були вперше вивчені на лейкоцитах). Вони відрізняються лише своїм важким ланцюгом, всі вони поділяють один і той же тип бета-2 мікроглобуліну. Гени, що кодують різні важкі ланцюги, кластеризовані на хромосомі 6 у головному комплексі гістосумісності (MHC). Ми успадковуємо ген для кожного з трьох типів важкого ланцюга від кожного з батьків, тому можна, насправді загальним, висловити дві алельні версії кожного типу. Таким чином, людина, гетерозиготна для HLA-A, HLA-B та HLA-C, висловлює шість різних білків класу I. Вони синтезуються і виводяться більшістю клітин організму (крім клітин центральної нервової системи).

Молекули гістосумісності представляють антигени Т-клітинам

Хоча молекули гістосумісності були виявлені через вирішальну роль, яку вони відіграють у відторгненні трансплантата, очевидно, еволюція не дала хребетним ці молекули для цієї функції. Так яка їх нормальна функція? Відповідь: виводити антигени так, щоб їх можна було «побачити» Т-лімфоцити. Антигенний рецептор на Т-лімфоцитах (або Т-клітинам, як їх прийнято називати) «бачить» епітоп, який є мозаїкою малої молекули в канавці і частин альфа-спіралей, що фланкують її.

альт — Малюнок 15.4.5.2 молекула гістосумісності

Дрібні молекули («хот-доги») надзвичайно різноманітні. Вони, ймовірно, являють собою фрагменти, отримані з усіх білків, присутніх всередині клітини. До них належать фрагменти нормальних клітинних складових, фрагменти білків, кодовані внутрішньоклітинними паразитами (наприклад, вірусами), та фрагменти білків, кодовані мутованими генами в ракових клітині.

Молекули гістосумісності класу II

Молекули II класу людини позначаються HLA-D, а кодують їх гени також розташовані в основному комплексі гістосумісності (MHC). Молекули II класу складаються з двох трансмембранних поліпептидів. Вони взаємодіють, утворюючи канавку на зовнішньому кінці, яка, як і молекули класу I, завжди містить фрагмент антигену. Але фрагменти, пов'язані з молекулами класу II, походять від антигенів, які клітина взяла з оточення. Позаклітинні молекули охоплені ендоцитозом. Ендосоми зливаються з лізосомами і їх вміст частково перетравлюється. Отримані фрагменти поміщаються в молекули II класу і повертаються на поверхню клітини.

Молекули II класу, на відміну від I класу, в нормі виражаються тільки на певних типах клітин. Це такі клітини, як макрофаги та В-лімфоцити, які спеціалізуються на переробці та представленні позаклітинних антигенів Т-лімфоцитам. Таким чином, представлення антигену молекулами класу II відрізняється від представлення антигену за класом I двома важливими способами:

Усі клітини можуть представляти антигени з молекулами класу I, тоді як лише певні клітини можуть це робити з класом II.
Фрагменти антигену (хот-доги), що відображаються в молекулах класу I, генеруються з макромолекул, синтезованих всередині клітини, тоді як ті, що відображаються в молекулах класу II, були придбані ззовні клітини.

Молекули класу I та II класів представляють фрагменти антигену різним підмножинам Т-клітин

Більшість Т-клітин організму належать до однієї з двох різних підмножин: CD4 ⁺ або CD8 ⁺. CD4 і CD8 - поверхневі глікопротеїни. І ^CD4+, і ^CD8+T клітини мають рецептор антигену (TCR), який «бачить» складний епітоп «хот-дог-в-булочка». Молекули CD8 на клітині ^CD8+ T зв'язуються з ділянкою, знайденою лише на молекулах гістосумісності класу I (показано тут як сіра півкуля). Молекули CD4 на клітині ^CD4+ T зв'язуються з ділянкою, знайденою лише на молекулах гістосумісності класу II (показано нижче у вигляді жовтого трикутника). Однак жоден тип не може бути активований простим зв'язуванням його комплементарного епітопу. Повинні мати місце додаткові молекулярні взаємодії.

Взаємодія CD8 ^+T клітина/клас I

Через необхідність CD8 зв'язуватися з рецепторним сайтом, знайденим лише на молекулах гістосумісності класу I, клітини CD8 ⁺ T здатні реагувати лише на антигени, представлені молекулами класу I. Більшість ^CD8+ Т-клітин є цитотоксичними Т-клітинами (CTL s). Вони містять механізми знищення клітин, епітоп I класу яких вони розпізнають.

Приклад

Кожен раз, коли ви отримуєте вірусну інфекцію, скажімо, грип (грип), вірус вторгається в певні клітини вашого організму. Потрапивши всередину, вірус підриває метаболізм клітини, щоб зробити більше вірусу. Це передбачає синтез молекул, закодованих вірусним геном. Згодом вони збираються в свіжий урожай вірусних частинок, які залишають клітину (часто вбиваючи її в процесі) і поширюються на нові клітини. За винятком транзиту зі свого старого будинку до нового, вірус працює всередині клітин, безпечних від будь-яких антитіл. Але на початку свого внутрішньоклітинного життя інфіковані клітини відображають фрагменти вірусних білків, що синтезуються в цитоплазмі, в їх поверхневих молекулах I класу. Будь-які цитотоксичні Т-клітини, специфічні для цього антигену, зв'яжуться з інфікованою клітиною і часто зможуть знищити її, перш ніж вона зможе випустити свіжий урожай вірусу.

Суть: функція CD8 ⁺ Т-клітин організму полягає в спостереженні за всіма клітинами організму, готовими знищити будь-які, що виражають чужорідні фрагменти антигену в їх молекулах I класу.

Взаємодія ^CD4+T клітина/клас II

Молекули CD4, експресовані на поверхні ^CD4+ Т-клітин, дозволяють їм зв'язуватися з клітинами, що представляють фрагменти антигену в молекулах класу II, але не в класі I. Тільки деякі типи клітин, які спеціалізуються на взятті антигену з позаклітинних рідин, експресують молекули класу II. Серед найважливіших з них - дендритні клітини, макрофаги (фагоцитарні клітини, що розвиваються з моноцитів, які мігрували з крові в тканини), і В-лімфоцити («В-клітини»), які забирають екзогенний антиген шляхом рецепторно-опосередкованого ендоцитозу.

Таким чином, ^{CD4+Т-клітини} бачать антиген, отриманий з позаклітинних рідин і оброблений спеціалізованими антигенпрезентуючими клітинами. Щоб реагувати на антиген, клітина ^CD4+T повинна мати Т-клітинний рецептор (TCR), здатний розпізнавати (зв'язуватися з) складним епітопом, що містить антигенний фрагмент, показаний молекулою класу II, зв'язувати ділянку на молекулі класу II (показано вище як жовтий трикутник) з його CD4, і зв'язуються з костимулюючими молекулами на антигенпрезентірующей клітині. При дотриманні цих умов Т-клітина активізується. Активовані Т-клітини потрапляють в клітинний цикл, що призводить до зростання клону однакових Т-клітин і починають секретувати лімфокіни.

Лімфокіни активують і набирають інші клітини (наприклад, огрядні клітини) в область, що виробляє запалення (наприклад, щоб впоратися з бактеріальною інфекцією). Вони також активують В-клітини, що дозволяє їм розвиватися в клон клітин, що секретують антитіла. Клітини ^CD4+T, які активують В-клітини, називаються клітинами Helper T.

Дописувачі та атрибуція

Template:ContribKimball