15.4C: В-клітини та Т-клітини

Лімфоцити - один з п'яти видів лейкоцитів (лейкоцитів), які циркулюють в крові. Хоча зрілі лімфоцити виглядають дуже схожими, вони надзвичайно різноманітні за своїми функціями. Найбільш поширені лімфоцити - В-лімфоцити (В-клітини) і Т-лімфоцити (Т-клітини). В-клітини виробляються в b одному мозку. Провісники Т-клітин також виробляються в кістковому мозку, але залишають кістковий мозок і дозрівають в т гімусі (що і обумовлює їх позначення). Кожна В-клітина і Т-клітина специфічні для конкретного антигену. Що це означає, що кожен здатний зв'язуватися з певною молекулярною структурою. Специфічність зв'язування полягає в рецепторі антигену: В-клітинному рецепторі (BCR) для антигену та рецепторі Т-клітин (TCR) відповідно.

Обидва BCRs і TCR мають такі властивості:

• Вони являють собою цілісні мембранні білки.
• Вони присутні в тисячах однакових копій, виставлених на поверхні клітини.
• Вони виготовляються до того, як клітина коли-небудь зіткнеться з антигеном.
• Вони кодуються генами, зібраними за допомогою рекомбінації сегментів ДНК.
• Вони мають унікальний сайт прив'язки.
• Цей сайт зв'язується з частиною антигену, яка називається антигенним детермінантом або епітопом.
• Зв'язування, подібне між ферментом і його субстратом, залежить від комплементарності поверхні рецептора і поверхні епітопу.
• Зв'язування відбувається нековалентними силами (знову ж таки, як фермент, що зв'язується з його субстратом).
• Успішне зв'язування рецептора антигену з епітопом, якщо воно супроводжується додатковими сигналами, призводить до:
  • стимуляція клітини покинути G ₀ і увійти в клітинний цикл.
  • Повторний мітоз призводить до розвитку клону клітин, що несуть той же антигенний рецептор; тобто клону клітин ідентичної специфічності.

BCR і TCR відрізняються своєю структурою, генами, які їх кодують, і типом епітопу, з яким вони зв'язуються.

B Клітини

Рис.15.4.3.1 В-клітини і лімфокіни

• BCR пов'язують інтактні антигени (як дифтерійний анатоксин, білок, введений у ваш організм у вакцині АКДС). Це може бути
  • розчинні молекули, присутні в позаклітинній рідині
  • інтактні молекули, які В-клітина вищипує з поверхні антигенпрезентуючих клітин, таких як макрофаги та дендритні клітини
• Зв'язані молекули антигену поглинаються в В-клітину шляхом рецепторно-опосередкованого ендоцитозу.
• Антиген перетравлюється на фрагменти, які потім відображаються на поверхні клітини, розташованої всередині молекули гістосумісності класу II.
• Клітини-хелпери, специфічні для цієї структури (тобто з комплементарними TCR) зв'язують В-клітину і виділяють лімфокіни, які:
  • стимулюють В-клітину увійти в клітинний цикл і розвиватися шляхом повторного мітозу в клон клітин з ідентичними БЦР
  • перейти від синтезу їх BCRs як інтегральних мембранних білків до розчинної версії
  • диференціюватися в плазматичні клітини, які виділяють ці розчинні БЦР, які ми зараз називаємо антитілами

Т-клітини

Поверхня кожної Т-клітини також відображає тисячі однакових рецепторів Т-клітин (TCR). Існує два типи Т-клітин, які відрізняються за своїм TCR:

• альфа/бета (αβ) Т-клітини. Їх TCR - гетеродимер альфа-ланцюга з бета-ланцюгом. Кожен ланцюг має змінну (V) область і постійну (C) область. У V областях кожна містить 3 гіперзмінні області, які складають антиген-зв'язуючий сайт.
• гамма/дельта (γδ) Т-клітини. Їх TCR також є гетеродимером гамма-ланцюга в парі з дельта-ланцюгом.

Дискусія, яка слідує зараз, стосується альфа/бета-Т-клітин. Гамма/дельта Т-клітини, які менш добре вивчені, обговорюються в кінці.

TCR (альфа/бета-Т-клітин) пов'язує бімолекулярний комплекс, що відображається на поверхні якоїсь іншої клітини, яка називається антиген-презентуючою клітиною (APC). Цей комплекс складається з фрагмента антигену, що лежить всередині канавки молекули гістосумісності. Комплекс порівнювали з «хот-догом в булочці».

Малюнок 15.4.3.2 Т-клітинна структура

Більшість Т-клітин в організмі належать до однієї з двох підмножин. Вони відрізняються наявністю на їх поверхні того чи іншого двох глікопротеїнів, позначених:

• CD4
• CD8

Яка з цих молекул присутня визначає, з якими типами клітин може зв'язуватися Т-клітина.

• CD8 ⁺ Т-клітини зв'язують епітопи, що входять до складу молекул гістосумісності класу I. Майже всі клітини організму експресують молекули I класу.
• ^CD4+ Т-клітини зв'язують епітопи, що входять до складу молекул гістосумісності класу II. Тільки спеціалізовані антигенпрезентуючі клітини експресують молекули класу II. До них відносяться дендритні клітини, фагоцитарні клітини, такі як макрофаги, і В-клітини.

CD8 ⁺ Т-клітини

Найкраще зрозумілими CD8 ⁺ Т-клітинами є цитотоксичні Т-лімфоцити (CTL). Вони виділяють молекули, які руйнують клітину, до якої вони зв'язувалися.

Малюнок 15.4.3.3 цитотоксичні Т-лімфоцити

Це дуже корисна функція, якщо клітина-мішень заражена вірусом, оскільки клітина зазвичай руйнується, перш ніж вона зможе випустити свіжий урожай вірусів, здатних заразити інші клітини. Приклад покаже красу і біологічну ефективність цього механізму.

Приклад

Кожен раз, коли ви отримуєте вірусну інфекцію, скажімо, грип (грип), вірус вторгається в певні клітини вашого організму (в даному випадку клітини дихальних шляхів). Потрапивши всередину, вірус підриває метаболізм клітини, щоб зробити більше вірусу. Це передбачає синтез ряду різних макромолекул, кодованих вірусним геномом. Згодом вони збираються в свіжий урожай вірусних частинок, які залишають клітину (часто вбиваючи її в процесі) і поширюються на нові клітини-мішені. За винятком транзиту зі своїх старих будинків до нових, віруси працюють всередині ваших клітин в безпеці від будь-яких антитіл, які можуть бути присутніми в крові, лімфі та виділеннях. Але на початку процесу заражені клітини відображають фрагменти вірусних білків у своїх поверхневих молекулах I класу. CTL, специфічні для цього антигену, зможуть зв'язуватися з інфікованою клітиною і часто зможуть знищити її, перш ніж вона зможе випустити свіжий урожай вірусів.

Взагалі роль CD8 ⁺ Т-клітин полягає в спостереженні за всіма клітинами організму, готовими знищити будь-які, що виражають чужорідні фрагменти антигену в їх молекулах I класу.

^CD4+ Т-клітини

^CD4+ Т-клітини зв'язують епітоп, що складається з фрагмента антигену, що лежить в канавці молекули гістосумісності класу II. ^CD4+ Т-клітини необхідні як для клітинно-опосередкованих, так і для опосередкованих антитілами гілок імунної системи:

• клітинний імунітет: Ці ^{CD4+клітини} зв'язуються з антигеном, представленим антиген-презентуючими клітинами (APC), такими як фагоцитарні макрофаги та дендритні клітини. Потім Т-клітини вивільняють лімфокіни, які залучають інші клітини до області. Результатом є запалення: накопичення клітин і молекул, які намагаються відстінитися і знищити антигенний матеріал (одним із прикладів є абсцес, висип після впливу отруйного плюща - інший).
• імунітет, опосередкований антитілами: Ці ^{CD4+клітини}, звані хелперними Т-клітинами, зв'язуються з антигеном, представленим В-клітинами. Результатом є вироблення клонів плазматичних клітин, що секретують антитіла проти антигенного матеріалу.

Т-клітини

СНІД дає яскраву ілюстрацію важливості ^CD4+ Т-клітин в імунітеті. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) зв'язується з молекулами CD4 і, таким чином, здатний вторгатися та інфікувати ^CD4+ Т-клітини. У міру прогресування захворювання кількість ^CD4+ Т-клітин знижується нижче його нормального рівня приблизно 1000 на мікролітр (мкл). Частковим поясненням цього можуть бути невпинні зусилля CD8 ⁺ Т-клітин пацієнта по знищенню інфікованих клітин CD4 ⁺. Однак виявляється, що тільки мала частина пацієнтів ^CD4+ Т-клітин інфікована в будь-який момент часу. Як неінфіковані CD4 ⁺ клітини можуть бути спонукані до самогубства, обговорюється на сторінці про апоптоз.

Коли кількість ^CD4+ Т-клітин падає нижче 400 на мікролітр, здатність пацієнта монтувати імунну відповідь небезпечно знижується. Пацієнт не тільки стає гіперсприйнятливим до хвороботворних мікроорганізмів, які доставляють усім нам горе, але й мікроорганізмам, особливо вірусам та грибкам, які зазвичай населяють наші тканини, не завдаючи шкоди нам. Ці опортуністичні інфекції можуть призвести до летального результату.

Побудова Т-клітинного репертуару

Т-клітини мають рецептори (TCR), які зв'язуються з фрагментами антигену, розташованими в молекулах MHC. Але всі клітини експресують молекули MHC класу I, що містять фрагменти, отримані з самобілків. Багато клітин експресують молекули MHC класу II, які також містять самопептиди. Це представляє ризик для тварини Т-клітин, які розпізнають ці Self-пептиди/Self-MHC комплекси і нарощування аутоімунної атаки проти них. На щастя, цього зазвичай уникає процес виділення, який триває в тимусі (де розвиваються всі Т-клітини).

Процес працює так:

• Попередники Т-клітин, як і всі клітини крові, утворюються в кістковому мозку.
• Потім ці клітини мігрують в кору вилочкової залози. На даний момент вони не мають ні повного TCR, ні CD4, ні CD8 (таким чином називаються «подвійними негативними» або DN клітинами).
• У корі тимуса вони починають утворювати TCR і синтезують як CD4, так і CD8 (так що тепер вони є «подвійними позитивними» або DP клітинами). Коркові клітини тимуса експресують велику різноманітність малих молекул, зазвичай пептид 6-8 амінокислот, отриманих з білків організму; тобто «себе» білки, такі як білки всередині цитозолу і білки сироватки крові - білки, що циркулюють в крові, і лімфа, розташованих в молекулі гістосумісності ( кодується MHC).
  • Більшість клітин (~ 97%) вироблять TCR, який не зв'язується з жодною з молекул пептидів-MHC, присутніх на поверхні клітин корки. Якщо вони не зможуть спробувати знову з новим TCR, ці клітини гинуть від «зневаги» (фактично шляхом апоптозу).
  • Ті, що залишилися клітини, TCR яких зв'язав пептидний антиген, представлений у молекулі MHC класу II, перестають експресувати CD8 і стають ^CD4+ Т-клітинами. Саме ці клітини підуть далі, щоб стати
    • Th1 клітини в клітинно-опосередкованих імунних реакціях
    • Th1 хелперні клітини для цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTL)
    • Th2 допоміжні клітини для В-клітин
  • Ті, що залишилися клітини, TCR яких зв'язав пептидний антиген, представлений у молекулі MHC класу I, перестають експресувати CD4 і стають CD8 ⁺ Т-клітинами.
  • Кажуть, що обидва набори клітин пройшли позитивний відбір.
• Після позитивного відбору ці клітини мігрують в мозок вилочкової залози.
• Там руйнуються ті клітини, TCR яких дуже сильно зв'язується з комплексами самопептиду і Self-MHC, руйнуються (знову ж таки апоптозом).
• Цей процес негативного відбору важливий, оскільки він усуває клітини, які в іншому випадку могли б створити аутоімунну атаку. Це один із способів досягнення толерантності до самоантигенів. [Посилання на обговорення толерантності Т-клітин.]
• Клітини, TCR яких зв'язують антиген за спорідненістю нижче порогу, що викликає апоптоз, можуть вільно покидати тимус і мігрувати по всій імунній системі (лімфатичні вузли, селезінка тощо)
• Саме від цієї популяції ми залежимо для посилення імунних реакцій проти чужорідних антигенів. TCR, який зв'язує самопептид/само-MHC з низькою спорідненістю, цілком може пов'язувати чужорідний пептид в самому MHC з високою спорідненістю.

Гамма/дельта (γδ) Т-клітини

Гамма/дельта Т-клітини відрізняються від своїх альфа/бета-побратимів декількома способами:

• Їх TCR кодується різними генними сегментами.
• Їх TCR зв'язується з
  • антигени, які можуть бути інтактними білками (так само, як це роблять антитіла), а також різноманітні інші типи органічних молекул (часто містять атоми фосфору).
  • антигени, які не «представлені» в молекулах гістосумісності класу I або II класу;
  • антигени, які не представлені «професійними» антигенпрезентуючими клітинами (БТР), як дендритні клітини.
• Більшість цих Т-клітин не мають ні CD8, ні CD4 на своїй поверхні. Це має сенс, оскільки їм не потрібно розпізнавати молекули гістосумісності класу I та II класу.
• Гамма/Дельта Т-клітини, як і альфа/бета Т-клітини, розвиваються в тимусі. Однак вони мігрують звідти в тканини організму, особливо в епітелію (наприклад, кишечник, шкіру, слизову оболонку піхви), і не рециркулюють між кров'ю та лімфатичними вузлами (вони становлять не більше 5% Т-клітин у крові і ще рідше зустрічаються в лімфатичних вузлах). Вони стикаються з антигенами на поверхні епітеліальних клітин, які їх оточують, а не покладаються на БТР, виявлені в лімфатичних вузлах.

Яка функція γδ Т-клітин?

Це все ще щось загадка. Розташовані, оскільки вони знаходяться на стику між зовнішнім і внутрішнім світами, вони можуть представляти собою першу лінію захисту від вторгнення патогенів. Їх реакція здається швидшою, ніж реакція αβ Т-клітин. Цікаво, що багато антигенів, на які реагують γδ Т-клітини, зустрічаються не тільки на певних типах загарбників (наприклад, Mycobacterium tuberculosis, збудник туберкульозу), але і на клітини-господарях, які піддаються атаці патогенів.

Миші з нокаутом, які не можуть зробити γδ Т-клітини, повільніше загоюють травми шкіри. Вони також набагато більш сприйнятливі до раку шкіри, ніж звичайні миші. Можливо, імунний нагляд є однією з функцій γδ Т-клітин.

Дописувачі та атрибуція

• Template:ContribKimball