9.12: Відбиті гени

Last updated
Save as PDF

Page ID: 5681

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)

Відбиті гени - це гени, експресія яких визначається батьком, який їх внес. Відбиті гени порушують звичайне правило успадкування, згідно з яким обидва алелі у гетерозиготи виражені однаково.

Приклади звичного правила:

Якщо дитина успадковує ген групи крові А від будь-якого з батьків, а ген для групи В від іншого батька, група крові дитини буде AB.
Якщо дитина успадковує ген, що кодує гемоглобін А від будь-якого з батьків, і ген, що кодує гемоглобін S від іншого батька, еритроцити дитини будуть містити приблизно рівні кількості двох типів гемоглобіну.

Але є кілька винятків з цього правила. Було виявлено, що невелика кількість генів у ссавців (~80 з них за недавнім підрахунком) та у покритонасінних. Тому що більшість відбитих генів репресовані, або

материнський (успадкований від матері) алель виражається виключно тому, що відбивається батьківський (успадкований від батька) алель або
навпаки.

Процес починається при утворенні гамет, коли

у чоловіків певні гени відображаються в виробленні сперми і
у самок інші відображаються в яйцеклітині, що розвивається.

Всі клітини в результуючій дитині матимуть однаковий набір відбитих генів як від батька, так і від матері, ЗА ВИНЯТКОМ тих клітин («зародкової плазми»), яким судилося продовжувати робити гамети. У них стираються всі відбитки — як материнські, так і батьківські.

Приклади

IGF2

— ген, що кодує інсуліноподібний фактор росту-2

У людей (та інших ссавців, таких як миші та свині) виражений аллель IGF2, успадкований від батька (батьківський); алель, успадкований від матері, не є.

Якщо обидва алелі повинні почати виражатися в клітині, ця клітина може перерости в рак.

IgF2R

— ген, що кодує клітинний рецептор для Igf-2

У мишей виражений алель IgF2r, успадкований від матері; що від батька ні. На це припадає диференціальний імпринтинг, і механізм описаний нижче.

ІСНУВАТИ

— ген, що кодує РНК, який перетворює одну з Х-хромосом у жіночій клітині в неактивне тіло Барра. Цей процес є випадковим у клітині жіночого плоду і, таким чином, НЕ є прикладом імпринтингу. Однак всі клітини її екстраембріональних мембран (які утворюють амніон, плаценту та пуповину) мають інактивовану Х-хромосому батька. Це пояснює імпринтинг локусу XIST.

Механізм батьківського імпринтингу

Процес імпринтингу починається в гаметах, де алель, призначений бути неактивним у новому ембріоні (або батькові, або матері, як це може бути), «позначений». Знак, як видається, є метилювання ДНК в промоторі (ах) гена.

Метильні групи додаються до цитозини (Cs) в ДНК. Коли це відбувається на розтягненнях чергуються Cs і Gs, які називаються сайтами CpG в промоторі, це запобігає зв'язуванню факторів транскрипції з промотором, тим самим припиняючи експресію гена.

Хоча метилювання, здається, є імпринтерним сигналом, збереження гена закритим може вимагати виробництва РНК.

Метилювання - і, отже, інактивація - промоторів генів-супресорів пухлини часто зустрічається в ракових клітині.

Ген IgF2r

Доповідь у природі (16 жовтня 1997 р.) Wutz et al., показує, що:

У материнській (материнській) копії гена,

є вгору за течією (зліва) промотор, який є неметильованим і активним
зв'язування факторів транскрипції до цього промотора вище за течією дозволяє транскрипції чуттєвого ланцюга гена виробляти IgF2r месенджер РНК.
Існує також низхідний набір сайтів CpG, які є метильованими

У батьківській (батьківській) копії гена IgF2r (відбиткова версія)

промотор транскрипції IgF2r метильований (і неактивний),
але промотор нижче за течією неметильований і активний.
Транскрипція антисенсової нитки від промотора нижче за течією виробляє антисенсову РНК (довгу некодуючу РНК), яка бере участь у вимкненні його гена.

ІСНУВАТИ

XIST локус на Х-хромосомі кодує довгу некодуючу РНК, яка вимикає всі (або майже всі) інші гени на хромосомі, перетворюючи її в неактивне тіло Барра.

Чи важливий імпринтинг?

Так.

Навмисне (у мишей) або випадкове (у людини) успадкування двох копій певної хромосоми від одного з батьків і жодної від іншого батька зазвичай є смертельним (навіть якщо присутній повний геном).
Успадкування двох копій одного з генів матері і жодної копії батька (або навпаки) може спричинити серйозні вади розвитку.
- Нездатність успадкувати кілька невідбитих генів на хромосомі батька #15 викликає вроджений розлад людини під назвою синдром Прадера-Віллі.
- Відсутність або мутація невідбиткового гена (UBE3A) на хромосомі матері #15 викликає синдром Ангельмана.
Збій імпринтингу в соматичних клітині може призвести до раку.
- Ракові клітини в деяких випадках злоякісності називається пухлиною Вільмса і багато випадків раку товстої кишки мають обидві копії гена IGF2 виражені (де тільки один, батько, повинен бути).
- Зниження метилювання - а отже, і збільшення експресії - протоонкогенів може призвести до раку, в той час як
- збільшення метилювання - і, отже, зниження експресії - генів-супресорів пухлини також може це зробити.

Імпринтинг і партеногенез

Імпринтинг - причина того, що партеногенез («дівоче народження») не зустрічається у ссавців. Два повних жіночих генома не можуть виробляти життєздатних молодих через відбитих генів. Наприклад, ембріону потрібен ген Igf2 батька, оскільки копія матері була відбита і неактивна.

Ізолятор - із зв'язаним білком, позначеним CTCF («фактор зв'язування CCCTC») (названий на честь послідовності нуклеотидів, знайденої у всіх ізоляторах) - запобігає взаємодії її гена Igf2 з підсилювачами, необхідними для його увімкнення.
Копія гена батька може бути включена, оскільки метилювання його ізолятора запобігає зв'язуванню CTCF, щоб підсилювачі могли взаємодіяти з геном.

Однак дві здорові лабораторні миші були вироблені партеногенезом; тобто містять два жіночі (гаплоїдні) геноми. (Див. Коно, Т. та ін., Природа, 22 квітня 2004 р.)

Це було зроблено шляхом злиття двох ооцитів (таким чином кожна клітинна гаплоїд):

нормальний яйцеклітина з його імпринтованим (інактивованим) геном Igf2
незрілий яйцеклітина
- зібраний до імпринтингу відбувається і
- що містить делецію ізолятора, який блокує активацію енхансера гена Igf2. Таким чином, ген Igf2 з цього яйцеклітини міг бути виражений в ембріоні, що розвивається.

З кількох сотень спроб дві отримані бластоцисти не тільки успішно імплантувалися сурогатній матері, але й народилися нормально. Одна навіть виросла і мала власних дітей.

Імпринтинг в рослині

Деякі гени в ендоспермі покритонасінних рослин відбиваються додаванням метильних груп. Для деяких обидві материнські копії (ендосперм 3n) виражені (деметильовані), тоді як чоловічий алель залишається закритим. Для інших генів саме жіночі алелі відображаються і, таким чином, не виражаються, поки чоловічий алель функціональний.