6.4: Інші ліпіди

Джерело: BiochemFFA_6_4.pdf. Весь підручник доступний безкоштовно від авторів за адресою http://biochem.science.oregonstate.edu/content/biochemistry-free-and-easy

Цукор є будівельними блоками вуглеводів, амінокислоти - будівельними блоками білків, а нуклеотиди є будівельними блоками нуклеїнових кислот - ДНК і РНК. Ще одним важливим будівельним блоком є ацетил-КоА, який використовується для побудови багатьох ліпідних речовин, включаючи жирні кислоти, холестерин, жиророзчинні вітаміни, стероїдні гормони, простагландини, ендоканнабіноїди та жовчні кислоти. Дійсно, ацетил-КоА переходить в більш різні класи молекул, ніж будь-який інший будівельний блок.

Ізопреноїди

Ми зосереджуємо нашу увагу тут на групі молекул, виготовлених з ацетил-КоА, які відомі як ізопреноїди. Ізопреноїди - це велика, різноманітна і давня група молекул, які зустрічаються у всіх трьох областях життя. Як зазначалося раніше, вони є компонентами мембранних ліпідів в клітинних мембранах архебактерій, але крім цього вони виконують дивовижне різноманіття функцій. Від фотосинтетичних пігментів до рослинних захисних сполук, від ароматичних сполук у кориці, м'яті, імбирі та гвоздиці до рослинних і тваринних гормонів, від канабіноїдів в марихуані до лікопіну, який надає томатам їх колір, і від гему до хінонів в ланцюзі транспорту електронів ізопреноїди є всюдисущий в клітині. Ізопреноїди отримують свою назву від того, що вони насправді виготовлені з п'яти вуглецевих будівельних блоків, які називаються ізопренами, які походять від ацетил-КоА. Синтез двох одиниць ізопрену - ізопентенілпірофосфату і диметилалілпірофосфату показаний на малюнку 6.111 і малюнку 6.112.

Шляхи, що ведуть до синтезу ізопрену, перекривається з тим, що синтез кетонових тіла для двох реакцій (рис. 6.112), як було розглянуто раніше в цій книзі (див. ТУТ). Тіолаза каталізує початкову реакцію, з'єднуючи разом дві молекули ацетил-КоА, щоб зробити ацетоацетил-КоА. У другій реакції, каталізованої синтазою ГМГ-КоА, третій ацетил-КоА приєднується до утворення шести вуглецевих сполук, відомих як гідроксиметилглютарил-КоА (ГМГ-КоА). Реакція третя є важливою біологічно і медикаментозно через ферменту, що каталізує її - ГМГ-КоА-редуктази.

Статини

Медично ГМГ-КоА-редуктаза є мішенню класу препаратів, відомих як статини (рис. 6.113 та фільм 6.1), які використовуються для зниження рівня холестерину у людей. Ці конкурентні інгібітори, які конкурують з ГМГ-КоА за зв'язування, мають два ефекти. По-перше, вони зменшують вироблення мевалоната, що обмежує кількість субстрату, доступного для отримання холестерину. По-друге, і, можливо, що важливіше, вони збільшують вироблення рецепторів ЛПНЩ у печінці, що сприяє поглинанню та руйнуванню ЛПНЩ, тим самим знижуючи рівень холестерину в сироватці крові.

Регулювання

Біологічно фермент ГМГ-КоА-редуктази також має важливе значення, оскільки він є первинною регуляторною точкою синтезу холестерину. Контроль за ним складний. По-перше, це зворотний зв'язок, пригнічений самим холестерином. Високий рівень глюкози в крові активізує фермент. Фосфорилювання AMP-активованою протеїнкіназою пригнічує його активність. Цікаво, що той же фермент фосфорилати і інактивує ацетил-КоА-карбоксилазу - єдиний регулюючий фермент, що контролює синтез жирних кислот. Транскрипція гена, що кодує ГМГ-КоА-редуктазу

посилюється зв'язуванням протеїну регуляторного елемента стерину (SREBP) з елементом розпізнавання стерину (SRE), розташованим поблизу послідовності кодування генів. У міру підвищення рівня холестерину SREBP протеолітично розщеплюється і транскрипція припиняється.

З ГМГ-КоА фермент ГМГ-КоА-редуктаза каталізує утворення мевалоната. Ця реакція вимагає NADPH і призводить до вивільнення коферменту А. мевалонат отримує фосфорильований двічі, а потім декарбоксилюється з отриманням п'яти проміжних вуглецю, відомого як ізопентеніл-пірофосфат (IPP). IPP легко перетворюється на іншу важливу ізопреноїдну одиницю, диметилілпірофосфат (DMAPP).

Ізопрени

Ці два п'ять вуглецевих сполук, IPP і DMAPP, також називаються ізопренами (рис. 6.115) і є будівельними блоками для синтезу холестерину і споріднених сполук. Цей шлях протікає у напрямку холестерину, починаючи з приєднання IPP та DMAPP з утворенням гераніл-пірофосфату. Гераніл-пірофосфат поєднується з іншим IPP, щоб зробити фарнезил-пірофосфат, 15-вуглецеву сполуку.

Сквален

Два фарнезил-пірофосфати приєднуються, щоб створити 30-вуглецеву сполуку, відому як сквален. Сквален, в складній перебудові за участю скорочення і молекулярного кисню утворює циклічний проміжний продукт, відомий як ланостерол (рис. 6.116), який нагадує холестерин. Перетворення ланостерину в холестерин - це тривалий процес, що включає 19 етапів, які відбуваються в ендоплазматичному ретикулумі.

Шляхи біосинтезу холестерину з ланостерину є тривалим і вимагає значної кількості відновлювальної та АТФ енергії. Як зазначалося раніше (див. ТУТ), холестерин відіграє важливу роль в мембранах. Він також є попередником стероїдних гормонів і жовчних кислот і його безпосереднього метаболічного попередника, 7-дегідрохолестерину (рис. 6.117), гілок з утворенням вітаміну D (рис. 6.118).

Всі стероїдні гормони у тварин виготовляються з холестерину і включають прогестагени, андрогени, естрогени, мінералокортикоїди та глюкокортикоїди. Молекулою гілки для всіх стероїдних гормонів є метаболіт холестерину (і прогестаген) відомий як прегненалон (рис. 6.119). Таким чином, прогестагени є попередниками всіх інших класів стероїдних гормонів.

Естрогени виводяться з андрогенів в цікавій реакції, яка вимагала формування ароматичного кільця (рис. 6.120). Фермент, що каталізує цю реакцію, відомий як ароматаза, і це має медичне значення. Зростання деяких пухлин стимулюється естрогенами, тому для запобігання утворенню естрогенів і уповільнення росту пухлини призначаються інгібітори ароматази. Два часто використовувані інгібітори включають ексеместан (інгібітор суїциду - рис. 6.121) і анастрозол (конкурентний інгібітор).

Інші жиророзчинні вітаміни

Синтез інших жиророзчинних вітамінів і хлорофілу також відгалужується від шляху синтезу ізопреноїдів при геранілпірофосфаті. З'єднання двох геранілгеранілпірофосфатів відбувається у рослин і бактерій і призводить до синтезу лікопіну, який, в свою чергу, є попередником β-каротину, кінцевого попередника вітаміну А (див. також нижче). Вітаміни Е і К, а також хлорофіл також синтезуються з геранілгеранілпірофосфату.

Метаболізм жовчних кислот

Інший метаболічний шлях від холестерину призводить до полярних жовчних кислот, які важливі для солюбілізації харчових жирів під час травлення. Перетворення самого неполярного холестерину в жовчну кислоту передбачає окислення кінцевого вуглецю на бічному ланцюзі від кілець. Інші зміни для підвищення полярності цих сполук включають гідроксилювання кілець і зв'язок з іншими полярними сполуками.

Загальні жовчні кислоти включають холеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, глікохолеву кислоту, таурохолеву кислоту та дезоксихолеву кислоту (рис. 6.123). Ще одним важливим міркуванням щодо жовчних кислот є те, що їх синтез зменшує кількість наявного холестерину і сприяє поглинанню ЛПНЩ печінкою. Зазвичай жовчні кислоти ефективно переробляються, що призводить до обмеженого зниження рівня холестерину. Однак інгібітори переробки сприяють зниженню рівня холестерину.

Синтез вітаміну А

Вітамін А має важливе значення для багатьох клітинних функцій, пов'язаних з ростом, диференціювання та органогенезу під час ембріонального розвитку, обслуговування тканин, і зір, щоб назвати декілька.

Існує три основні активні форми вітаміну, сітківки, ретинолу та ретиноєвої кислоти, кожна зі своїм набором функцій. Сітківка, комплексна з білком опсіном, знаходиться в стрижневих клітині сітківки і необхідна для зору. Ретинол і ретиноєва кислота функціонують як сигнальні молекули, які можуть модулювати експресію генів під час розвитку.

Синтез вітаміну А відбувається як гілка в синтезі ізопреноїдів. Додавання ізопентенілпирофосфату до фарнезилпірофосфату створює 20-вуглецевий проміжний продукт, геранілгеранілпірофосфат (ГГПП - рис. 6.124).

З'єднання двох ГГПЗ створює 40 вуглецевий проміжний продукт, який є нестабільним і розкладається до фітоену. Десатурази окислюють дві поодинокі зв'язки в фітоене, створюючи лікопін.

Лікопін - це лінійна 40 ненасичена молекула вуглецю, що міститься в помідорах та інших червоних овочах, і це надає їм їх колір. Циклізація кінцевих порцій лікопіну породжує β-каротин, попередник вітаміну А (ретинол/ретинол - рис. 6.124).

β-каротин міститься в моркві та інших апельсинових овочах і перетворюється в організмі на вітамін А. Каталітична дія β-каротину 15,15' монооксигеназа розщеплює β-каротин з утворенням сітківки (форма альдегіду, що використовується в зорі).

Фермент ретинолдегідрогеназа каталізує відновлення сітківки до ретинолу (форма зберігання). Окислення сітківки створює ще один важливий ретиноїд, відомий як ретиноєва кислота. Ця форма вітаміну А не може бути зменшена назад до сітківки і, отже, не може бути використана для зору або зберігання.

Натомість ретиноєва кислота відіграє роль у ембріональному розвитку. Ретиноєва кислота діє через зв'язування з рецептором ретиноєвої кислоти (RAR). RAR зв'язується з ДНК і впливає на транскрипцію декількох важливих наборів генів, важливих для диференціації. До них відносяться гени Хокса, які контролюють передній/задній малюнок у ранньому ембріональному розвитку.

Сфінголіпідний синтез

Синтез сфінголіпідів, які знаходяться в основному в мозку та нервовій тканині, починається з пальмітоил-КоА та серину, які об'єднуються, утворюючи 18-вуглецевий амін під назвою 3-кето-сфінганін (рис. 6.125). Зниження цього за рахунок NADPH дає дигідросфінгозин, а додавання жирної кислоти з ацил-КоА дає N-ацилсфінганін, який є керамідом (рис. 6.126). Керамід може бути перетворений в цереброзид шляхом додавання глюкози з УДП-глюкози (рис. 6.127).

Якщо до цереброзиду додати кілька інших простих цукрів, створюється глобозид. Якщо замість додавання цукру додають фосфохолін з фосфатидилхоліну, то створюється сфінгомієлін (рис. 6.127). Якщо до цереброзиду додати складний набір цукрів, то виходить гангліозид (рис. 6.127).

Розпад сфінголіпідів

У загальному метаболізмі сфінголіпідів найбільші проблеми виникають з їх катаболізмом. Рисунок 6.128 ілюструє численні генетичні захворювання, що виникають внаслідок мутацій в ДНК, кодуючи деякі з цих ферментів. Всі вони є лізосомними захворюваннями зберігання, і багато з них досить важкі. ГМ1 гландіозидози (що виникають через нездатність до розпаду гангліозидів GM1) викликають важку нейродегенерацію і судоми. Особи, які страждають від них, зазвичай вмирають до 3 років. Хвороба Тея-Сакса зазвичай викликає смерть до 4 років, хоча відомі пізні форми захворювання у дорослих.

При хворобі Гоше були описані три різні типи з широко різним ефектом. У одних хвороба смертельна до чотирьох років, а в інших вона не проявляється до підліткового віку або навіть дорослого віку. Хворі хворобою Фабрі можуть жити в середньому до 50 років.

Гліцерофосфоліпідний метаболізм

Гліцерофосфоліпіди є основними компонентами мембран. Синтез гліцерофосфоліпідів починається з гліцерину-3-фосфату. У першій реакції гліцерин-3-фосфат отримує жирну кислоту в першій позиції з ацил-КоА, після чого повторюється реакція в положенні два, щоб зробити фосфатидну кислоту (рис. 6.129). Ця молекула, яка може розгалужуватися на інші реакції з утворенням жирів, є важливим проміжним продуктом в синтезі багатьох гліцерофосфоліпідів. Гліцерофосфоліпідні сполуки часто можуть бути виготовлені більш ніж одним шляхом. Нуклеотидний CDP відіграє важливу роль у синтезі гліцерофосфоліпідів, виступаючи частиною активованого проміжного продукту для синтезу фосфатидильних сполук. Це необхідно, тому що утворення фосфодіефірних зв'язків цих сполук вимагає більш високих енерговитрат.

Клітини використовують дві стратегії для досягнення цього. Обидва передбачають CDP. У першому CTP поєднується з фосфатидною кислотою, щоб зробити CDP-діацилгліціерол з виділенням пірофосфату. Реакція каталізується фосфатидатцитидилілтрансферазою.

CDP-діацилгліцерин потім служить активованим проміжним продуктом для здачі фосфотидатної частини себе іншій молекулі. Реакція нижче ілюструє один приклад

Друга стратегія полягає в тому, щоб зробити похідну CDP групи, що додається до фосфатидної кислоти. Приклад показаний далі

Потім CDP передає фосфохолін на діацилгліцерин, щоб зробити фосфатидилхолін і CMP.

Синтез інших важливих гліцерофосфоліпідів випливає з цих основних стратегій. Фосфатидилетаноламін можна легко виготовити з фосфатидилсерину шляхом декарбоксилювання.

Фосфатидилетаноламін може служити попередником альтернативного шляху для виготовлення фосфатидилхоліну (SAM = S-аденозилметінин/SAH = S-аденозиловий гомоцистеїн)

Фосфатидилсерин та фосфатидилетаноламін можуть обмінюватися групами оборотно в реакції нижче

Аналогічно фосфатидилсерин і фосфатидилхолін можна міняти місцями наступним чином:

Фосфатидилгліцерин можна виготовити з гліцерин-3-фосфату та CDP-діацилгліцерину

Кардіоліпін, який по суті є дифосфатидилсполукою, може бути виготовлений шляхом приєднання CDP-діацилгліеролу з фосфатидилгліцерином.

Фосфтидилінозитол може бути виготовлений з CDP-діацилгліцерину та інозитолу.

Синтез гема

Кільце порфірину, виявлене в гемах тварин, грибів і найпростіших (рис. 6.130), синтезується починаючи з дуже простих сполук (рис. 6.131). Процес трохи складний, протікає між цитоплазмою і мітохондріоном. Першим кроком є створення Δ-амінолевулінової кислоти (також званої амінолевуліновою кислотою або DaLa) з гліцину та сукциніл-КоА.

З'єднання двох молекул Δ-амінолевулінової кислоти разом з розщепленням двох молекул води дає порфобиліноген.

З'єднання чотирьох молекул порфобиліногену разом виходить гідроксилметилбілан (рис. 6.132).

Далі ряд реакцій, що включають 1) втрату води; 2) втрату чотирьох молекул вуглекислого газу; 3) втрату ще двох діоксидів вуглецю, втрату шести протонів і електронів і (нарешті) 4) додавання Fe++ з втратою двох протонів дає хем. Окремі молекули гема можуть піддаватися подальшій обробці.

Два ферменту в синтезі гема чутливі до присутності свинцю, і це одна з первинних причин токсичності свинцю у людини. Пригнічення ферментів призводить до 1) анемії та 2) накопичення Δ-амінолевулінової кислоти, яка може бути шкідливою для нейронів у розвитку, що призводить до дефіциту навчання у дітей.

Порфірія

Дефекти ферментів шляху також можуть призвести до порфірій, захворювань, при яких один або кілька проміжних продуктів у шляху синтезу гема накопичуються через дефіцит ферменту, необхідного для перетворення накопичувального матеріалу в наступну молекулу на шляху. Скупчення пурпурових проміжних продуктів дало хворобам назву порфірія від грецького слова, що означає фіолетовий.

Важкі порфірії можуть призвести до ураження мозку, пошкодження нервів, психічних розладів. «Божевілля» короля Георга III, можливо, було пов'язано з формою порфірії. При інших проявах захворювання шкірні порфірії викликають шкірні проблеми при впливі світла. Ця необхідність для пацієнтів з певними формами порфірії уникати світла в поєднанні з тим, що порфірії можуть лікуватися переливанням крові, можливо, призвела до легенди про вампірів.

розбивка гема

Катаболізм гема (рис. 6.133) починається в макрофагах всередині селезінки. Мішенями для деградації є геми всередині пошкоджених еритроцитів, які видаляються з кровопостачання через їх зовнішній вигляд. Саме через цю систему, наприклад, серповидноклітинна анемія класифікується як анемія (зниження еритроцитів або гемоглобіну в крові). Після того, як клітини захворіли, вони втрачають форму і з більшою ймовірністю видаляються з крові цим процесом, залишаючи пацієнта ослабленим від низького вмісту клітин крові.

Першим біохімічним етапом катаболізму є перетворення гема в білівердин. Ця реакція каталізується гемооксигеназою і вимагає електронів від NADPH. У процесі звільняється Fe ++. Цікаво, що чадний газ також виробляється і він діє як судинорозширювальний засіб.

Далі білівердин перетворюється в білірубін білівердинредуктазою і виділяється з печінки в жовч. Бактерії в кишечнику перетворюють білірубін в уробіліногени, частина з яких всмоктується кишковими клітинами і транспортується в нирки і виводиться з організму. Жовтий колір сечі виникає внаслідок з'єднання, відомого як уробілін, яке є продуктом окислення уробіліногену. Решта уробіліногенів перетворюються в кишковому тракті в стеркобіліноген, продуктом окислення якого є стеркобілін і він надає колір, пов'язаний з калом.