4.4: Згортання крові
- Page ID
- 2485
Версія для друку цього розділу знаходиться тут: BiochemFFA_4_4.pdf. Весь підручник доступний безкоштовно від авторів за адресою http://biochem.science.oregonstate.edu/content/biochemistry-free-and-easy
Згортання - це процес, при якому рідка кров перетворюється в желеподібну речовину, яке з часом твердне. Мета полягає в тому, щоб зупинити потік крові з судини. Освіта згустку є результатом ряду ферментативних реакцій, які запускаються при травмі. Процес включає в себе:
- крок активації (поранення) з подальшим
- клітинний відповідь (агрегація тромбоцитів крові) і
- молекулярна відповідь (полімеризація білка під назвою фібрин для створення сітки, яка твердне).
Фактори, що виділяються в клітинній відповіді, допомагають активізувати молекулярну відповідь. Процес дуже збережений у різних видах.
Клітинна відповідь
Травмування епітеліальної оболонки кровоносної судини починає процес згортання практично миттєво. Клітинна відповідь має початкову дію з подальшим кроком посилення. У клітинній відповіді (рис. 4.68) тромбоцити зв'язуються безпосередньо з колагеном за допомогою IA/IIa колаген-зв'язуючих поверхневих рецепторів і глікопротеїну VI з утворенням пробки. Сигналом тромбоцитів вжити цієї дії є вплив основного колагену, чого не сталося б за відсутності рани. При травмі тромбоцитарні інтеграни активуються і щільно зв'язуються з позаклітинним матриксом, щоб закріпити їх на місці рани.
Фактор Віллебранда (див. Нижче також) допомагає, утворюючи додаткові зв'язки між глікопротеїном тромбоцитів iB/iX/V і фібрилами колагену.
Посилення
В ампліфікаційної частини клітинної відповіді активовані тромбоцити виділяють велику кількість факторів, в тому числі тромбоцитарний фактор 4 (цитокін-стимулюючий запалення і помірну дію гепаринового антикоагулянта) і тромбоксан А2, останній має ефект підвищення «липкості» тромбоцити, що сприяють їх агрегації. Крім того, активується каскад рецепторів, пов'язаних з GQ-білком, що призводить до вивільнення кальцію з внутрішньоклітинних запасів. Це зіграє певну роль у молекулярній відповіді.
Молекулярна відповідь
Молекулярна реакція призводить до створення полотна, що складається з полімерів білка фібрину. Як і клітинний шлях, молекулярний шлях починається з фази ініціації і триває фазою ампліфікації. Полімеризація фібрину є результатом збіжності двох каскадних каталітичних шляхів. Вони є внутрішнім шляхом (також званим шляхом контактної активації) та зовнішнім шляхом (також званим шляхом тканинного фактора). З двох шляхів останнім часом було показано, що шлях тканинного фактора є більш важливим.
Серин протеази Каскад
В обох шляхах послідовно активується ряд зимогенів серин-протеаз в швидкій послідовності. Перевагою такої каскадної системи є колосальне посилення невеликого сигналу. На кожному етапі каскаду активація зимогену викликає вироблення значної кількості активної серінової протеази, яка потім здатна активувати наступний зимоген, який, в свою чергу, активує ще більшу кількість наступного зимогену в системі. Це призводить до кінцевої активації величезної кількості більшої кількості фібрину, ніж можна було б досягти, якби був лише один крок, коли фермент активував фібриноген до фібрину.
Номенклатура
Цимогенні фактори в молекулярній відповіді, як правило, позначені римськими цифрами. Для позначення активованої форми використовується нижній регістр, підписаний «a».
Шляхом тканинного фактора функціонує для створення тромбіну сплеску - процесу, при якому тромбін активується дуже швидко. Це фаза ініціації. Вона досить проста, оскільки має один фокус - активація тромбіну. Тромбін, який перетворює фібриноген у фібрин згустку, займає центральне місце також у фазі посилення, оскільки він активує деякі фактори, що його активують, створюючи величезне збільшення сигналу і роблячи багато тромбіну активним відразу.
Етап ініціації
Фаза ініціації молекулярної відповіді починається, коли фактор VII (буква «F» перед римською цифрою часто використовується як абревіатура «фактор») активується до fVIia після пошкодження кровоносної судини (рис. 4.69 & 4.70). Це відбувається в результаті його взаємодії з тканинним фактором (TF, також званим фактором коагуляції III) для створення комплексу TF-FVIia. Об'єднані зусилля TF-FVIia, FixA та кальцію (від клітинної відповіді) неефективно перетворюють FX в FxA. FxA, FV і кальцій неефективно перетворюють протромбін (зимоген) в тромбін (активний). Крихітна кількість тромбіну була активована в кінці фази ініціації.
Малюнок 4.69 - Внутрішні і зовнішні шляхи згортання крові. Мета - виготовлення фібринового згустку (праворуч внизу). Вікіпедія
Малюнок 4.70 - Інший погляд на молекулярну відповідь шляху згортання крові. Вікіпедія
Фаза посилення
Щоб зробити достатню кількість тромбіну для перетворення достатньої кількості фібриногену в фібрин, щоб зробити згусток, тромбін активує інші фактори (FV, FXI, FVIII), які допомагають зробити більше тромбіну. Це фаза посилення молекулярного процесу і показана на світло-блакитній частині у верхній правій частині малюнка 4.68. Фаза посилення включає фактори як у внутрішньому, так і зовнішньому шляхах. FVIII в нормі пов'язаний в комплексі з фактором фон Віллебранда і неактивний до тих пір, поки не звільниться під дією тромбіну. Активація FXI до FxIA допомагає сприяти виробництву більшої кількості FixA. FixA плюс FVIIIa стимулюють вироблення значної кількості FxA. FvA приєднується до FxA і кальцію, щоб зробити набагато більшу кількість тромбіну. Фактори fVa і FVIIIa мають вирішальне значення для процесу посилення. FVIIIia стимулює вироблення FixA FxA на 3-4 порядки. FvA допомагає стимулювати вироблення тромбіну FxA приблизно на однакову величину. Таким чином, тромбін стимулює активацію факторів, які, в свою чергу, стимулюють активацію більшої кількості тромбіну.
трансглутаміназа
Окрім того, що допомагає посилити продукт самого себе та перетворення фібриногену у фібрин, тромбін каталізує активацію FXIII до FXIIIa. FxIIia - це трансглутаміназа, яка допомагає «затвердіти» згусток (рис. 4.71 & 4.73). Це досягається шляхом каталізації утворення ковалентного зв'язку між сусідніми глутаміновими та лізинними бічними ланцюгами в полімерах фібрину.
Не всі фактори, що беруть участь в процесі згортання, активуються шляхом, а також всі фактори серин-протеази. Сюди входять FVIII і FV, які є глікопротеїнами, і FXIII, яка є описаною вище трансглутаміназою.
Процес згортання крові необхідно жорстко регулювати. Утворення згустків в місцях, де не відбулося пошкодження, може призвести до того, що внутрішні згустки (тромбоз) відсікають приплив крові до критичних ділянок тіла, таких як серце або мозок. І навпаки, відсутність згортання може призвести до внутрішньої кровотечі або, у важких випадках, смерті через нерегульованого зовнішнього кровотечі. Така небезпека становить для людей, які страждають гемофілією.
Малюнок 4.72 - α-тромбін. Вікіпедія
Хвороби згортання крові: гемофілія
Гемофілія - спадкове генетичне захворювання, що впливає на процес згортання крові у хворих осіб. Захворювання є Х-зв'язаним і, таким чином, зустрічається набагато частіше у чоловіків. Дефіцит FVIII призводить до гемофілії А (приблизно від 1 до 5000 до 10000 чоловічих пологів), а дефіцит FIX виробляє гемофілію В (приблизно 1 з 20 000 до 35 000 чоловічих пологів).
Гемофілія В поширилася по королівських сім'ях Європи, починаючи з сина королеви Вікторії Леопольда. Троє онуків королеви і шість її правнуків страждали хворобою. Гемофілія лікується екзогенним забезпеченням відсутніх факторів згортання крові і значно покращила тривалість життя. У 1960 році тривалість життя гемофіліки становила близько 11 років. Сьогодні це понад 60.
Хвороби згортання крові: хвороба фон Віллебранда
Пов'язаним захворюванням з гемофілією, яке також генетично пов'язане, є хвороба фон Віллебранда. Фактор Віллебранда відіграє певну роль як у клітинній, так і в молекулярній реакції при згортанні крові. По-перше, фактором є великий мультимерний глікопротеїн, присутній у плазмі крові, а також виробляється в ендотелії, що вистилає кровоносні судини.
Фактор фон Віллебранда допомагає закріпити тромбоцити поблизу місця рани в клітинному відповіді. Він зв'язується з декількома речами. По-перше, він зв'язується з Ib глікопротеїном тромбоцитів. По-друге, він зв'язується з гепарином і допомагає стримувати його дію. По-третє, він зв'язується з колагеном і по-четверте, фактор зв'язується з FVIII в молекулярній відповіді, граючи для нього захисну роль. При відсутності фактора фон Віллебранда FVIII руйнується. По-п'яте, фактор Віллебранда зв'язується з інтеграном тромбоцитів, допомагаючи їм злипатися і утворювати пробку. Дефекти фактора Віллебранда призводять до різних порушень кровотечі.
«Розріджувачі крові»
Згортання крові має важливе значення для вцілілих ран, які викликають крововтрату. Однак у деяких людей є умови, які привертають їх до утворення згустків, які можуть призвести до інсульту, інфаркту або інших проблем, таких як легенева емболія. Для цих людей використовуються засоби проти згортання крові (зазвичай називають розріджувачами крові), щоб зменшити ймовірність небажаного згортання крові.
Перший, і більш поширений з них - аспірин. Аспірин є інгібітором вироблення простагландинів. Простагландини - це молекули з 20 вуглецями, отриманими з арахідонової кислоти, які мають численні фізіологічні ефекти. Метаболічно простагландини є попередниками класу молекул, званих тромбоксани. Тромбоксани відіграють роль, допомагаючи тромбоцитам злипатися в клітинній реакції на згортання крові. Пригнічуючи вироблення простагландинів, аспірин зменшує вироблення тромбоксанів і знижує липкість тромбоцитів і ймовірність згортання.
Дія вітаміну К
Інший підхід до запобігання згортання крові - це той, який перешкоджає важливій молекулярній дії вітаміну К. Фактор згортання, що міститься в крові, вітамін К необхідний для важливої модифікації протромбіну та інших білків згортання крові. Вітамін К служить ферментним кофактором, який допомагає каталізувати додавання додаткової карбоксильної групи на бічний ланцюг залишків глутамінової кислоти декількох ферментів згортання (див. ТУТ). Ця модифікація надає їм здатність зв'язуватися з кальцієм (рис. 4.77), що важливо для активації каскаду серин-протеази. Під час реакції, що додає карбоксильні групи до глутамату, відновлена форма вітаміну К окислюється. Для того щоб вітамін К стимулював додаткові реакції карбоксилювання, окислена форма вітаміну К повинна бути відновлена ферментом вітаміну К епоксидредуктазою.
Малюнок 4.77 - γ-карбоксилглутамінова кислота (зліва) має кальцій зв'язування сайту. Немодифікованої глутамінової кислоти (праворуч) немає.
Варфарин блокує зменшення
З'єднання, відоме як варфарин (торгова марка = кумадин - рис. 4.78) перешкоджає дії епоксидредуктази вітаміну К і, таким чином, блокує рециркуляцію вітаміну К. Як наслідок, менше протромбінів (та інших білків згортання крові) отримують карбоксильованих, і відбувається менше згортання.
Опосередковане вітаміном К карбоксилювання глутамату відбувається на γ вуглецю бічного ланцюга амінокислоти, для 16 різних білків, 7 з яких беруть участь в згортанні крові, включаючи протромбін. Коли карбоксильна група додається, як описано, бічний ланцюг здатний ефективно зв'язуватися з іонами кальцію. При відсутності карбоксильної групи бічний ланцюг не буде зв'язуватися з кальцієм. Кальцій, що виділяється поблизу місця рани в клітинній відповіді на згортання, допомагає стимулювати активацію білків в серин-протеазному каскаді молекулярної відповіді.
Вітамін К поставляється в декількох формах. Найкраще описати хімічно як групу похідних 2-метил-1,4-нафтохінону. Існує п'ять різних форм, визнаних вітаміном Ks (К1, К2, К3, К4 та К5). З них вітаміни К1 і К2 надходять з природних джерел, а інші - синтетичні. Вітамін К2, який виробляється з вітаміну К1 мікроорганізмами кишечника, має кілька форм, з різною довжиною ізопреноїдних бічних ланцюгів. Різні форми зазвичай називаються MK-X, де X - це число, а МК означає менахінон, що є назвою, даною цій формі вітаміну К. Рисунок 4.79 показує загальну форму, відому як MK-4 (menatetrenone).
Малюнок 4.79 - МК-4 (менатетренон)
Небезпека крововиливу
Дуже важливо, щоб пацієнтам давали належну кількість варфарину. Занадто багато може призвести до крововиливу. Пацієнти повинні регулярно перевіряти час згортання крові, щоб переконатися, що вони приймають правильну дозу антикоагулянтних препаратів. Дієта і обмін вітаміну К в організмі можуть впливати на кількість необхідного варфарину. Вітамін К синтезується в рослині і відіграє роль у фотосинтезі. Його можна знайти в найвищих кількостях в овочах, які є зеленими і листовими. Пацієнтам, в раціоні яких багато цих овочів, може знадобитися інша доза, ніж тим, хто рідко їсть зелень. Дієтичний вітамін К також, як уже згадувалося раніше, метаболізується бактеріями в товстому кишечнику, де вони перетворюють вітамін К1 у вітамін К2.
Плазмін
Згустки, колись зроблені в організмі, не залишаються там назавжди. Натомість жорстко регульований фермент, відомий як пламін, активується, коли це доречно, щоб розщепити фібрин заплутаний згусток. Як і багато ферментів в каскаді згортання крові, плазмін є серин-протеазою. Він здатний розщеплювати широкий спектр білків. Вони включають полімеризовані згустки фібрину, фібронектин, тромбоспондин, ламінін, фактор фон Віллебранда.
Плазмін відіграє роль в активації колагеназ і в процесі овуляції шляхом ослаблення стінки граф'янового фолікула в яєчнику. Плазмін виробляється в печінці як зимоген, відомий як плазміноген. Активувати його можуть кілька різних ферментів.
Тканинний активатор плазміногену (ТПа), який використовує фібрин як кофактор, є одним. Інші включають активатор плазміногену урокінази (використовуючи рецептор активатора плазміногену урокінази як кофактор), калікреїн (серин-протеаза плазми з багатьма формами та функціями крові) та FxIia та FxIia з каскаду згортання.
інгібування плазміну
Активність плазміну також може гальмуватися. Інгібітор активатора плазміногену, наприклад, може інактивувати ТПа і урокіназу. Після активації плазміну він також може інгібуватися α2-антиплазміном та α2-макроглобуліном (рис. 4.80). Тромбін також відіграє роль в інактивації плазміну, стимулюючи активність активатора тромбіну інгібітора фібринолізу. Ангіостатин є субдоменом плазміну, що виробляється автопротеолітичним розщепленням. Він блокує ріст нових кровоносних судин і досліджується на предмет його протиракових властивостей.
Малюнок 4.80 - Регулювання розпаду фібрину. Активатори синього кольору. Інгібітори червоного кольору. Вікіпедія
Фібронектин
Фібронектин - це великий (440 кДа) глікопротеїн, виявлений у позаклітинному матриксі, який зв'язується з інтегральними клітинними білками, званими інтегранами, і з позаклітинними білками, включаючи колаген, фібрин та гепаран сульфат. Він поставляється в двох формах. Розчинна форма знаходиться в плазмі крові і виробляється печінкою. Виявляється у високій концентрації в кровотоці (300 мкг/мл). Нерозчинна форма знаходиться в достатку в позаклітинному матриксі.
Білок збирається в позаклітинному матриксі і відіграє роль у клітинному зростанні, адгезії, міграції та диференціації. Це дуже важливо при загоєнні ран.
Малюнок 4.82 - Фібронектин 1. Вікіпедія
Сприяє утворенню тромбів
Фібронектин з плазми крові локалізується на місці рани, сприяючи утворенню кров'яного згустку для зупинки кровотечі. На початкових стадіях загоєння ран фібронектин плазми взаємодіє з фібрином при утворенні згустку. Він також захищає тканини, що оточують рану. Пізніше в процесі відновлення починається ремоделювання пошкодженої ділянки з дії фібробластів і ендотеліальних клітин на місце рани. Їх завдання - деградувати білки матриксу згустку крові, замінивши їх новим матриксом на зразок неушкодженої, навколишньої тканини.
Фібробласти діють на тимчасовий фібронектин-фібриновий матрикс, ремоделюючи його для заміни фібронектину плазми клітинним фібронектином. Це може спричинити явище скорочення рани, один із кроків загоєння ран. Секреція клітинного фібронектину фібробластами супроводжується складанням фібронектину і інтеграцією з позаклітинним матриксом.
ембріогенез
Фібронектин необхідний для ембріогенезу. Видалення гена у мишей викликає летальність перед пологами. Це, ймовірно, пов'язано з його роллю у міграції та керуванні прикріпленням клітин у міру розвитку ембріона. Фібронектин також відіграє певну роль у роті. Він міститься в слині і, як вважають, пригнічує колонізацію рота хвороботворними бактеріями.
Фактор активації тромбоцитів
Фактор активації тромбоцитів (PAF) - це сполука (рис. 4.83), що виробляється в основному в клітині, що беруть участь у захисті господаря. До них відносяться тромбоцити, макрофаги, нейтрофіли та моноцити, серед інших. Він виробляється в більшій кількості в запальних клітині при правильній стимуляції. З'єднання діє як гормон і опосередковує агрегацію/дегрануляцію тромбоцитів, запалення та анафілаксію. Він може передавати сигнали між клітинами для запуску та посилення запальних та згортання каскадів.
При нерегульованому сигналізації PAF може спричинити сильне запалення, що призводить до сепсису та травми. Запалення при алергічних реакціях виникає частково в результаті ПАФ і є важливим фактором бронхозвуження при астмі. Насправді, при концентрації всього 10 пікомолярних, PAF може викликати астматичне запалення дихальних шляхів, що загрожує життю.
Малюнок 4.83 - Фактор активації тромбоцитів. Вікіпедія
Мені так сумно
«Тому що я порізав... собі погано
Зараз я весь стурбований «про... наслідки
Починає кровоточити
Є деякі clo... Звичайно, мені потрібно
Так тіло штовхає... у своїх захисних силах
Це траплялося все стільки разів раніше
Кров витікає, а потім вона закриває двері
Слава богу моя кров згортається
Зачеплення фібринових ланцюгів
Слава богу моя кров згортається
зимогени
Активізуються і все добре
Так що я знову зупиню кровотечу
Вітамін К
Допоможіть.. прив'язати до cee-ays
Додавання С-О-. O-H, щоб змінити речі
Ум-м-м-м-м-ум
Він твердне і залишається
При нанесенні клею.. таміназа
Створює ко.. валентні зв'язки... для цементування
За мить справи йдуть добре
Згусток на місці, і він зупинив потік
Але як щодо розчинення згустку?
Розплутування фібринових ланцюгів?
Це вимагає вирішення деяких проблем
Є спосіб
Просто активуйте трохи Т-па
Отримати плазмін активний у венах
Ой, ох, ой.
І завдяки диск-оболонція'
В рамках ремонту вен
Це частина побудови мого тіла
Рана пішла
Я повернувся там, де я почав, і
Нічого страшного
Мій кровотік знову нормальний.
Слава Богу Моя кров згортається
На мелодію «Не спи в метро Дарлінг»
Метаболічні мелодії Сайт ТУТ
Запис Ліз Бекон та Девіда Сіммонса
Тексти пісень Кевіна Ahern
Запис Ліз Бекон і Девід Сіммонс Тексти пісень Кевіна Ahern