7.3: Процеси затвердження наркотиків

Процес IND для біологічних препаратів - 21 CFR 312

FDA регулює клінічні дослідження в США, і незатверджені препарати та біологічні препарати повинні проводитися в рамках досліджуваного нового застосування ліків (IND). IND постійно оновлюється новими протоколами, даними досліджень та річними звітами. IND для біологічного повинен містити адміністративну інформацію, результати доклінічних досліджень, будь-який попередній досвід роботи з препаратом та клінічний протокол. Важливо повторити, що IND ніколи не затверджується; скоріше, він знаходиться в очікуванні, активний, утримано або часткове утримання. Щоб дізнатися більше про IND в біологічних препаратах, OCTGT має веб-сайт під назвою OCTGT Learn. На сайті є багато відео та заходів, щоб дізнатися більше про процес затвердження Biologics, включаючи це відео про затвердження IND.

Досліджуйте!

Схвалені біологічні препарати перераховані на веб-сайті FDA тут: Схвалені біологічні препарати. Подивіться навколо сайту - чи є класи біологічних препаратів, які вас здивують, що CBER регулює?

Натисніть на «Біологічні затвердження за роками». Скільки БЛА було схвалено за весь минулий рік?

Знайдіть BLA з цього списку, який вас цікавить. Узагальнити інформацію про продукт і підтверджуючі документи.

Надсилання BLA

Заявки на біологічну ліцензію (БЛА) - це формальні подання даних, коли компанії шукають схвалення на ринок біологічних у Сполучених Штатах. БЛА для біопрепаратів подаються до CBER, а БЛА для добре охарактеризованих білків подаються до CDER. БЛА схожі на NDA в тому, що вони повинні надавати інформацію про ефективність та безпеку, необхідну для схвалення для використання у людей; адміністративна інформація, інформація CMC, доклінічні та клінічні дослідження та маркування. Існує два різних типи БЛА: повні, автономні БЛА (351 (а)), подані на схвалення оригінатора біологічного продукту, і скорочені БЛА (351 (k)), подані на схвалення біоподібного продукту. БЛА регулюються відповідно до 21 CFR частин 600-680. БЛА повинні містити адміністративну інформацію, КМЦ, доклінічні дослідження, клінічні дані та маркування

Фіолетова книга

«У 2014 році FDA випустила Фіолетову книгу, список всіх біологічних продуктів. Фіолетова книга послужить корисним ресурсом для допомоги фармацевтичній промисловості у визначенні найранішої дати, коли біоподібний або взаємозамінний продукт може бути ліцензований. Оскільки біоподібні та взаємозамінні біологічні продукти будуть перераховані під відповідним еталонним продуктом, користувачі також можуть легко побачити, чи є біоподібний продукт або взаємозамінний біологічний продукт, ліцензований» (FDA.gov). Дослідіть фіолетову книгу, тут: www.fda.gov/drugs/терапевтико-біологічних-додатків-бла/фіолетово-книга-списки-ліцензовані біологічні продукти-довідки-продукти-ексклюзивність-і-біоподібність-або

Біосиміляри та Закон про BPCI

У 2010 році президент Обама підписав закон про доступну допомогу, який включав Закон про конкуренцію та інновації з біопрепаратів (Закон BPCI) - поправка до Закону PHS - створити скорочений шлях ліцензування для продуктів, які демонструються як «біоподібні». Біосіміляри - це біотерапевтичні продукти, які взаємозамінні (подібні щодо ефективності, безпеки та якості) з продуктом, що ліцензується FDA. Вони не є «родовими» тим, що вони не є точними копіями; складність біологічних препаратів виключає здатність їх бути ідентичними.

FDA має багатоступінчастий підхід до затвердження ліків для біосімілярів

1. Структурний аналіз
2. Функціональні аналізи (напр. Біоаналізи)
3. Дані про тварин (напр. Токсикологія)
4. Клінічні дослідження людини

Затвердження біоподібної заявки може відбуватися лише через 12 років після дати, коли еталонний продукт був вперше ліцензований. Патенти на біологічні препарати почали закінчуватися до 2012 року, і ми швидко побачили дозволи на біосиміляри. «У березні 6, 2015, Zarxio отримав перше схвалення FDA. [1][9] Zarxio Сандоза є біосхожим на Нейпоген Амгена (filgrastim), який спочатку був ліцензований в 1991 році. Це перший продукт, який буде прийнятий відповідно до Закону про конкуренцію та інновації біопрепаратів 2009 року (BPCI Act), який був прийнятий як частина Закону про доступне здоров'я. Однак Zarxio був схвалений як біоподібний, а не як взаємозамінний продукт, зазначає FDA. Більше того, згідно із Законом про BPCI, лише біологічний препарат, який був затверджений як «взаємозамінний», може бути замінений еталонним продуктом без втручання постачальника медичних послуг, який призначив еталонний продукт. FDA заявив, що його схвалення Zarxio базується на огляді доказів, які включали структурну та функціональну характеристику, дані дослідження тварин, фармакокінетичні та фармакодинамічні дані людини, дані клінічної імуногенності та інші клінічні дані безпеки та ефективності, які демонструють Zarxio біосхожий на Нейпоген». (Вікіпедія, Біоподібний, 2017).

Схвалені США біосиміляри

https://en.Wikipedia.org/wiki/Biosimilar

Дата затвердження біоаналогічних	Біоподібний продукт	Оригінальний продукт
6 Березня 2015 [20]	фільграстім-sandz/ Zarxio	фільграстім/ Нейпоген
Квітень 5, 2016 [21]	Інфліксімаб-дийб/Інфлектра	Інфліксимаб/ремікада
30 серпня 2016 [22]	Етан-цепт-ZZS/Ерелзі	Етанерцепт/Ебрель
23 вересня 2016 [23]	Адалімумаб-атто/Амьєвіта	Адалімумаб/Хуміра
21 квітня 2017 [24]	Інфліксимаб-Абда/Ренфлексіс	Інфліксимаб/ремікада
Серпень 25, 2017 [25]	Адалімума-AB-ADBM/Циліндричний	Адалімумаб/Хуміра
14 вересня 2017 [26]	Бевацизумаб-AWWB/MVASI	Бевацизумаб/Авастін
Грудень 1, 2017 [27]	Трастузумаб-ДКСТ/Огіврі	Трастузумаб/герцептин
13 Грудня 2017 [28]	Інфліксимаб-QBTX/IXIFI	Інфліксимаб/ремікада
15 Травня 2018 [29]	Епоетин Альфа-EPBX/Ретакрит	епоетин Альфа/Procrit
4 Червень 2018 [30]	ПЕГ Філграстім-JMDB/фульфіла	ПЕГ фільграстім/Неуласта
28 Листопада 2018 [1]	Ритуксимаб-аббс/Труксима	Ритуксимаб/ритуксан

Біоподібні продукти - термінологія

Щоб зрозуміти біоподібні продукти та їх регулювання, необхідно чітко визначитися з термінами, що використовуються для опису цих видів продукції. FDA нещодавно випустила веб-сторінку оновлення споживачів на Biosimilars. Нижче наведено визначення та пояснення з навчального веб-сайту FDA щодо біосімілярів.

• «Генеричний препарат є біоеквівалентом фірмового препарату в лікарській формі, безпеці та міцності, шляху введення, якості, експлуатаційних характеристиках та призначенні. Дженеричні препарати хімічно ідентичні фірмовому препарату. В результаті різні виробники можуть випускати те, що по суті є точними копіями фірмового найменування продукту» (fda.gov).
• «Біологічні препарати - це медичні вироби, які є більшими і складнішими молекулами, ніж ліки, і тому їх важче охарактеризувати. Багато з цих продуктів виробляються в живій системі, такій як мікроорганізм або рослинна або тваринна клітина. Природа біологічних продуктів створює унікальні проблеми, яких немає в малих молекулах наркотиків. Існує багато видів біологічних препаратів».
• «Еталонний продукт - це біологічний продукт, затверджений FDA відповідно до Закону про охорону здоров'я, заснований на повному наборі даних, специфічних для продукту, включаючи неклінічні та клінічні дані. Біоподібний продукт затверджений на основі показу, що він дуже схожий і не має клінічно значущих відмінностей щодо безпеки, чистоти та потенції (безпеки та ефективності) від еталонного продукту» (fda.gov).
• «Біоподібний продукт - це біологічний продукт, який дуже схожий на еталонний продукт з незначними відмінностями в клінічно неактивних компонентах. Він не має клінічно значущих відмінностей у безпеці та ефективності від еталонного продукту. Біоподібні продукти матимуть деякі відмінності від еталонного продукту через складність і властиву мінливості біологічних продуктів. Однак ці відмінності не повинні призвести до клінічно значущих відмінностей щодо безпеки, чистоти та потенції (безпеки та ефективності) порівняно з еталонним продуктом» (fda.gov).

Перевірте свої знання!

Перегляньте цей курс FDA на біосиміляри. Ви можете натиснути на посилання для вебінару, а також завантажити слайди: https://www.accessdata.fda.gov/cder/bio/course/framework/index.html

1. Своїми словами визначте біоподібний і еталонний продукт.
2. У чому різниця між дженериком і біоподібним препаратом?
3. В якому році біосіміляри були схвалені до маркування в США?
4. Що таке Закон BPCI, і чому він важливий для біосімілярів?
5. Правда чи помилково: Щоб затвердити біосиміляри, FDA вимагає від компаній самостійно встановлювати безпеку та ефективність для біоподібних.
6. True/False: Незначні відмінності між біоподібними та еталонними продуктами є нормальними та очікуваними.

Складність біоподібного виробництва

Існує властива мінливість, як біологічні продукти - і важливо забезпечити, щоб варіація партії була мінімальною і не впливає на безпеку та ефективність. Невелика зміна виробництва може мати істотний вплив на продукт. Тому важливо розуміти цю мінливість, щоб підтримувати якість продукції, потенцію, безпеку та ефективність. Ступінь мінливості слід характеризувати та контролювати в межах специфікацій, щоб забезпечити послідовність партії до партії. Ця мінливість обмежується тестуванням матеріалу в процесі та кінцевого продукту, щоб гарантувати, що важливі атрибути якості продукту зберігаються в очікуваному діапазоні. Відповідно до FDA, критичними атрибутами якості є фізичні, хімічні, біологічні або мікробіологічні властивості або характеристики продукту, який визначає функцію продукту та може впливати на безпеку та ефективність.

Ось деякі відповідні умови специфікації, з якими слід ознайомитися:

1. Прийнятна мінливість: Певна ступінь мінливості є прийнятною, якщо ця мінливість не впливає на цільове використання.
2. Контроль мінливості: Мінливість жорстко контролюється розумінням, моніторингом та перевіркою виробничого процесу та оцінюється специфікаціями випуску партії.
3. Специфікація визначена: Специфікація визначається як перелік випробувань, посилання на аналітичні процедури та відповідні критерії прийняття, які є числовими межами, діапазонами або іншими критеріями для описаних випробувань (fda.gov).
4. Критерії специфікації: Технічні умови встановлюють сукупність критеріїв, яким лікарська речовина, лікарський продукт або матеріали на інших етапах виробника біологічного продукту повинні відповідати, щоб вважатися прийнятними для його цільового використання.
5. Специфікація випуску партії: Технічні характеристики випуску партії - це стандарти якості, які запропоновані та виправдані виробником та затверджені FDA як умови схвалення для забезпечення безпечного та ефективного продукту протягом терміну зберігання.

Скорочений шлях затвердження

Біоподібний продукт може бути затверджений на основі наявних знань про еталонні продукти - включаючи безпеку та ефективність еталонного продукту. Мета схвалення - продемонструвати, що він є біоподібним до еталонного продукту і дозволяє виробляти продукти швидше і з меншими витратами, ніж інші біологічні препарати без необхідності повторювати клінічні дослідження на людях. Важливим аспектом скороченого шляху затвердження є надійна аналітична характеристика продукту, яка повинна продемонструвати за допомогою структурного та функціонального тестування продукт, щоб бути біоподібним до еталонного продукту. Всі загальні вимоги до біологічного продукту застосовуються до біоподібного продукту, включаючи комплексний КМЦ на додаток до наступних правил CGMP. Хоча цей скорочений шлях пропонує більш короткі терміни затвердження біоподібного продукту, цей продукт все ще повинен відповідати тим же виробничим стандартам, що і біологічний продукт. FDA має суворий та науково обґрунтований підхід до розробки та затвердження біоподібних продуктів.

Характеристика біоподібного

1. Аналітичні дослідження
2. Дослідження на тваринних
3. Клінічні дослідження PK/PD
4. Клінічна оцінка імуногенності
5. Додаткові клінічні дослідження

Є один важливий момент, який слід зазначити про будь-які відмінності, які виникають. Залишкова невизначеність щодо біоподібності - це поняття, пов'язане з відмінностями, що спостерігаються між запропонованим біоподібним продуктом та еталонним продуктом, і чи можуть ці відмінності вплинути на безпеку, чистоту чи потенцію (безпеку та ефективність). Коли відмінності виявлені, їх необхідно оцінити, щоб визначити потенційний вплив. Будь-який потенційний вплив відмінностей у безпеці, чистоті або потенції (безпеки та ефективності) повинен вирішуватися та підкріплюватися відповідними даними та інформацією. Якщо існує невизначеність біоподібності продукту до еталонного стандарту після завершення аналітичних, тваринних та PK/PD досліджень та оцінки імуногенності, виробнику, можливо, доведеться виконати додаткові клінічні дані для вирішення цієї невизначеності. FDA використовує дані в повному обсязі на основі оцінки ризиків для затвердження продукту.